[发明专利]一种利那洛肽胶囊制剂及其制备方法

说明书

本发明提供一种长期储存稳定的利那洛肽胶囊制剂，通过控制制剂处方中微晶纤维素微丸中甲醛的含量＜1.0ppm，能明显降低利那洛肽胶囊长期储存过程中Cys¹‑IMD杂质的含量且不升高其他有关物质的含量，提供一种合格的利那洛肽胶囊制剂。

技术领域

本发明涉及多肽药物制剂技术领域，具体涉及一种利那洛肽胶囊制剂及其制备方法。

背景技术

利那洛肽是一种鸟苷酸环化酶-C受体激动剂(GCCA)，具有氨基酸序列Cys CysGlu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr的肽，具有内脏镇痛和促分泌作用。利那洛肽及其活性代谢物都可与小肠上皮管腔表面的GC-C受体结合使得细胞内外环鸟苷酸(cGMP)浓度升高。细胞外cGMP通过降低疼痛神经纤维的活性，减轻内脏疼痛；细胞内可增加小肠腔内氯化物和碳酸氢盐的分泌量，使得小肠液分泌增多，结肠转运速度增快。因此，利那洛肽可用于治疗胃肠道障碍和病症，包括便秘型肠易激综合征(IBS)和慢性特发性便秘(CIC)。

但利那洛肽的化学性质不稳定，在水溶液或干燥条件下，易发生氧化、水解、异构化和多聚化等。主要降解产物为Tyr¹⁴水解产物Des-Tyr¹⁴、天冬酰胺水解产物Asp⁷、Cys¹的N末端氧化脱氨基产物Cys¹-酮，结构如下所示：

除此之外，利那洛肽对甲醛也极其敏感，Cys¹的N末端易与甲醛反应生成甲醛-亚胺化合物，随后N末端的亚甲基与Cys²的氨基交联形成咪唑烷酮五元环杂质Cys¹-IMD，结构如下所示：

化合物Cys¹-IMD作为利那洛肽产品中的有关物质，会竞争性的结合鸟苷酸环化酶-C受体，但其活性不如利那洛肽。并且，上述杂质的存在导致利那洛肽产品中利那洛肽的纯度和含量降低，有效性降低。甲醛来源广泛，例如直接接触制剂的包材、标签的胶水以及环境中都有可能存在。为了提高利那洛肽的纯度和稳定性，降低产品中Cys¹-IMD杂质的含量成为了重点研究方向。专利US16245446公开了一种稳定的利那洛肽胶囊及其制备方法，制剂处方中包含氯化钙、亮氨酸以及其他药学上可接受的辅料，公开了伯胺可作为甲醛清除剂，降低由于带标签的包材所含的甲醛对利那洛肽稳定性的影响。但制备得到的利那洛肽产品仍然含有Cys¹-IMD杂质，并随着储存时间的延长不断地增长，可能存在超过其限度3.5％的风险。因此，对利那洛肽胶囊制剂进行深入研究，开发一种进一步降低产品中有关物质的含量，特别是Cys¹-IMD杂质的含量的方法，制备得到更安全、有效的，长期储存稳定的利那洛肽胶囊制剂十分有必要。

发明内容

本发明的目的在于提供一种长期储存后有关物质含量低的利那洛肽胶囊及其制备方法。为了实现上述目的，本发明提供了以下技术方案：

一种利那洛肽胶囊制剂，由载药微丸和胶囊壳组成，其中所述载药微丸包含微晶纤维素微丸和利那洛肽。

其中在一些实施例中，所述微晶纤维素微丸的粒径范围为300μm～850μm。在一些实施例中，所述微晶纤维素微丸的粒径范围为300μm～500μm。

其中在一些实施例中，所述微晶纤维素微丸中甲醛的含量采用品红亚硫酸比色法或乙酰丙酮比色法测定。在一些实施例中，所述微晶纤维素微丸中甲醛的含量采用乙酰丙酮比色法测定。

其中在一些实施例中，所述微晶纤维素微丸中，基于微晶纤维素微丸重量计，甲醛的含量＜1.0ppm。在一些实施例中，所述微晶纤维素微丸中，基于微晶纤维素微丸重量计，甲醛的含量＜0.5ppm。