[发明专利]一种N-甲基紫杉醇C的制备方法

说明书

本发明公开了一种N‑甲基紫杉醇C的制备方法，其技术方案包括以下步骤：S1：TIMF‑1以甲酸溶解，加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠，得TIMF‑2；S2：将TIMF‑2溶于甲酰胺中，加咪唑，加氯硅烷，搅拌反应，加乙酸乙酯萃取，得TIMF‑3；S3：TIMF‑3溶于二氯甲烷，加入正己酸和吡啶，加碳二亚胺，搅拌反应，得TIMF‑4；S4：将TIMF‑4溶于二氯甲烷中，加萘和氧鎓四氟硼酸，搅拌反应，得TIMF‑5；S5：将TIMF‑5用甲醇和乙酸溶清，加入锌粉，搅拌反应，得TIMF‑6；S6：TIMF‑6用酰胺溶清，加2‑甲基咪唑，加氯硅烷，搅拌反应，得TIMF‑7；S7：TIMF‑7用四氢呋喃溶清，加入吡啶，滴加乙酸酐，得TIMF‑8；S8：TIMF‑8用乙腈溶清，加盐酸，加二氯甲烷和碳酸氢钠溶液萃取，得N‑甲基紫杉醇C，本发明的优点在于，反应条件温和，目标产物纯度高。

技术领域

本发明涉及紫杉烷类天然产物制备技术领域，尤其涉及一种N-甲基紫杉醇C的制备方法。

背景技术

紫杉醇，一种天然抗癌药物，在临床上已经广泛用于乳腺癌、卵巢癌和部分头颈癌和肺癌的治疗。紫杉醇作为一个具有抗癌活性的二萜生物碱类化合物，其新颖复杂的化学结构、广泛而显著的生物活性、全新独特的作用机制、奇缺的自然资源使其受到了植物学家、化学家、药理学家、分子生物学家的极大青睐，使其成为20世纪下半叶举世瞩目的抗癌明星和研究重点。

作为一个成熟的原料药品种，其杂质谱研究已经非常充分。其中，欧洲药典(EP)收载了一个特征杂质N-甲基紫杉醇C(N-methylpaclitaxel C)，结构见式1，为了更好的进行该杂质的研究，制备该杂质变成各原料药厂家必须完成的目标。通过检索发现，基本没有文献报道以可及化合物为原料的合成方法，而从众多天然提取物中进行该杂质的分离又非常困难，因此开发具有可行性的制备方法有非常重要的意义。

发明内容

针对上述现有技术的缺点，本发明的目的是提供一种N-甲基紫杉醇C的制备方法，其优点在于起始物料具有可及性，反应条件温和，目标产物纯度高，有利于进行大量制备。

本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：

一种N-甲基紫杉醇C的制备方法，包括以下步骤：

S1：甲基紫杉醇TIMF-1以甲酸溶解，室温搅拌反应，反应完成后加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液，收集并浓缩有机相，得TIMF-2；

S2：将TIMF-2溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入2-甲基咪唑，滴加三乙基氯硅烷，搅拌反应，反应结束后，加水淬灭反应，加乙酸乙酯萃取，浓缩有机相得TIMF-3；

S3：将TIMF-3溶于二氯甲烷中，加入正己酸和4-二甲氨基吡啶，滴加N,N-二异丙基碳二亚胺，搅拌反应，反应结束后，加水萃取，收集有机相浓缩、过柱得TIMF-4；

S4：将TIMF-4溶于二氯甲烷中，加入1,8-双二甲氨基萘和三甲基氧鎓四氟硼酸，搅拌反应，反应结束后，将反应液抽滤，滤液加稀盐酸萃取，收集有机相浓缩得TIMF-5；

S5：将TIMF-5用甲醇和乙酸溶清，加入锌粉，搅拌反应，反应结束后，反应液抽滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液中和，有机相浓缩、过柱得TIMF-6；

S6：将TIMF-6用N,N-二甲基甲酰胺溶清，加入2-甲基咪唑，滴加三乙基氯硅烷，搅拌反应，反应结束后，加水淬灭反应，加乙酸乙酯萃取，浓缩有机相得TIMF-7；

S7：TIMF-7用四氢呋喃溶清，加入4-二甲氨基吡啶，滴加乙酸酐，室温搅拌反应，反应结束后，加水淬灭反应，浓缩后抽滤得TIMF-8；

S8：TIMF-8用乙腈溶清，加入3mol/L盐酸，室温搅拌反应，反应结束后，加二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液萃取，浓缩有机相过柱、干燥得N-甲基紫杉醇C；