[发明专利]一种富马酸丙酚替诺福韦片剂及其制备方法

说明书

本发明提供了一种富马酸丙酚替诺福韦片剂及其制备方法，涉及药物制剂技术领域。本发明采用干法制粒制备富马酸丙酚替诺福韦片剂，不会引起活性成分TAF降解和晶型的变化，所制备片剂的溶出度、有关物质、含量均符合要求，质量稳定性较好，适合工业化批量生产；制备过程中也不存在物料松散、制粒困难的情况。本发明的制备方法具有简单方便、生产效率高、物料损耗少、能耗低、环保性好等优点，符合国家绿色制造的概念。

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种富马酸丙酚替诺福韦片剂及其制备方法。

背景技术

富马酸丙酚替诺福韦，又叫富马酸替诺福韦艾拉酚胺、富马酸磷丙替诺福韦，英文名为Tenofovir alafenamide Fumarate(TAF)，原研公司为Gilead Sciences(吉利德)，用于治疗慢性乙型肝炎，是一种核苷类逆转录酶抑制剂，是替诺福韦的前药。2016年11月10日，富马酸丙酚替诺福韦片获得美国FDA批准上市；2016年12月19日，富马酸丙酚替诺福韦片获得日本厚生劳务省批准上市；2017年1月9日，富马酸丙酚替诺福韦片获得欧盟EMA批准上市，并成为欧洲地区近10年来获准上市的首个乙肝药物；2019年5月9日，富马酸丙酚替诺福韦片获得中国药监局批准上市。

富马酸丙酚替诺福韦(TAF)片剂适应症除治疗慢性乙型肝炎外，还具有治疗HIV的作用，与富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)相比，本品具有更强的抗病毒活性，能更有效的进入淋巴组织，体外实验数据显示，TAF剂量28mg的抗病毒作用与TDF剂量300mg的抗病毒作用无明显差异，可见本品服用剂量小，同时也基本可预见本品的安全性、有效性以及耐受性比同类产品更好。

富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)原研专利CN100383148C中描述了富马酸替诺福韦二吡呋酯的化合物或盐的组成、制剂中间体制备、抗病毒治疗用途等，文中公开了一种片剂辅料由预胶化淀粉、一水乳糖、交联羧甲纤维素钠、硬脂酸镁、水等组成，并在权利项中特别强调由水和其他辅料组成湿颗粒等制剂中间体制备表述，由此可知，水应该为粘合剂，TDF片颗粒制备工艺应该为湿法制粒，进一步，我们在文中实施例4中得到详细证实。

富马酸丙酚替诺福韦与富马酸替诺福韦二吡呋酯都为替诺福韦的前药，都为替诺福韦分子上的膦酸基的取代衍生物，且都与富马酸成盐得到复合物，故可知两者化合物及盐的化学性质接近，同时也可知原研公司的富马酸丙酚替诺福韦(TAF)片的制剂中间体颗粒所用的制备工艺极大可能也为湿法制粒。

富马酸丙酚替诺福韦片的常规制备方法，一般在水、羟丙基纤维素水溶液或聚维酮水溶液作用下与TAF及其他辅料制成湿颗粒，再经过干燥得到干颗粒，期间对TAF主药经过湿热工序制备过程，而富马酸丙酚替诺福韦为膦酸基的取代物，在遇湿热的过程中，存在较大可能会产生降解物，如出现降解物替诺福韦、替诺福韦单苯基、替诺福韦单酰胺化物等，致使TAF片剂中降解物质增加，影响产品质量；另外，因湿法制粒过程中加入水或水溶液等液体，且存在剧烈搅拌混合过程，存在主药TAF晶型改变的较大可能性，致使影响TAF片剂产品疗效。另外，湿法制粒还存在制备工艺繁琐、生产效率低、物料损耗多、能耗高、环保性欠佳等缺点，不符合国家一直提倡的绿色生产概念。

发明内容

本发明的目的在于提供一种富马酸丙酚替诺福韦片剂及其制备方法，本发明的制备方法简单方便，适合大规模生产，能够获得质量和疗效稳定的富马酸丙酚替诺福韦片剂。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种富马酸丙酚替诺福韦片剂的制备方法，包括以下步骤：

将富马酸丙酚替诺福韦、填充剂、崩解剂和第一润滑剂混合，得到预混物料；

将所述预混物料进行干法制粒，得到干法制粒颗粒；

将所述干法制粒颗粒和第二润滑剂混合，得到总混颗粒；

将所述总混颗粒进行压片，得到片芯；