[发明专利]一种帕布昔利布的制备方法

说明书

本发明公开了一种帕布昔利布的制备方法。该方法以4‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯为起始原料，以大位阻碱为缚酸剂，与式3化合物发生亲核取代反应，后处理通过淬灭、脱碱得大颗粒式4化合物，再以正丁醇和水为溶剂，二异丙基乙胺为缚酸剂和保护剂，在复合催化剂氯化钯和碘化亚铜的作用下，与正丁基乙烯基醚发生Herk烷基化反应，在有机碱的保护下，通过酯类溶剂精制高收率的得到高纯度的式5化合物，式5化合物通过正丁醇、苯甲醚和水混合溶剂，酸性条件下水解，得到帕布昔利布成品。该方法大大降低了钯催化剂的使用量，且操作简便、对环境污染少、收率高、产品质量高，更适合于工业化生产。

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种帕布昔利布的低成本制备方法。

背景技术

帕布昔利布(palbociclib)是由美国辉瑞研发的治疗乳腺癌新药，商品名称为IBRANCE，是一种口服细胞周期素依赖性激酶(CDKs)4和6抑制剂，为美国FDA批准首个细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂。CDKs4和6是细胞周期的关键调节因素，其能够触发细胞周期进展。IBRANCE在美国的适应症为联合来曲唑用于治疗雌激素受体阳性，人类表皮生长因子受体2阴性(ER+/HER2-)绝经后晚期乳腺癌患者，作为初始的内分泌治疗为基础的方案治疗转移性疾病。

帕布昔利布，中文名：6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，结构式如下所示。

文献报道的帕布昔利布的合成方法主要有以下几种：

方法一：Mark Barvian等人在美国专利US6936612B2中以6-溴-8-环戊基-2-甲基亚磺酰基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(式6)为原料，在甲苯中与4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(式2)通过N-烷基化反应，得到化合物4，化合物4经(三苯基膦)钯催化与三丁基(1-乙氧基乙烯)锡进行Stille偶联反应合成化合物7，再在二氯甲烷体系中进行水解和脱保护得到目标产物帕布昔利布，具体的合成路线如下。文献还报道了以4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯为起始原料经5步反应制备化合物6的方法。

此路线制备化合物4的收率偏低，仅为38％，制备化合物7的Stille偶联反应，用到有机锡等剧毒物质，不利于工业化生产。

方法二：Brian等人在专利WO2008032157A2中报道了以4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(式2)和6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮(式3)为起始原料，以六甲基二硅基氨基锂(LiHMDS)为碱进行N-烷基化得到化合物4，化合物4与正丁基乙烯基醚在[双(二苯基膦基二茂铁)]二氯化钯(Pd(dppf)₂Cl₂)的催化下进行Herk偶联反应得到化合物5，最后经羟基乙磺酸催化进行重排和水解反应得到目标产物帕布昔利布，反应路线如下：

与路线1相比，其关键中间体3在嘧啶环的2位以氯原子取代了亚甲磺酰基，增加了嘧啶环2位的活性，其次，关键中间体3与中间体2经N-烷基化反应获得化合物4时用LiHMDS为碱，提高反应收率至92％。另外，文献采用廉价易得的2,4-二氯-5-溴嘧啶，经3步反应得到化合物3，大大降低了原材料成本和可工业化能力。

但路线2采用[双(二苯基膦基二茂铁)]二氯化钯(Pd(dppf)₂Cl₂)，其用量约为化合物4的3％，随着钯价格的日益上涨，造成帕布昔利布成本的不断上涨，按照文献工艺核算成本，钯的价格已经成为该工艺的主要成本，远超原材料成本。