[发明专利]一种帕布昔利布的制备方法

权利要求书

1.一种帕布昔利布的制备方法，其特征是，包括以下步骤：

S1：4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯在甲苯中，通过大位阻金属有机碱作为缚酸剂，与6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮发生氨基化反应，经灭活，脱碱处理，得到式4化合物；

S2：氮气保护下，式4化合物以氯化钯和碘化亚铜作为催化剂，双(2-二苯基磷苯基)醚和三苯基膦作为配合物，正丁醇和水为溶剂，二异丙基乙胺作碱，与正丁基乙烯基醚进行Herk烷基化反应，得到式5化合物粗品，再通过乙酸乙酯或醋酸异丙酯作溶剂，有机碱为稳定剂，加热回流，降温析晶得到式5化合物；

S3：在正丁醇、苯甲醚、水的三相体系中，式5化合物用酸水解，再通过中和、水洗脱盐、降温结晶得到帕布昔利布；

所述化合物4和化合物5为：

所述步骤S1中的大位阻金属有机碱为：二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、六甲基二硅基氨基钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种。

2.如权利要求1所述的一种帕布昔利布的制备方法，其特征是，步骤S1中的灭活为：加入丙酮与水体积比1.8～2.2:1的混合溶剂，得到大颗粒的式4化合物粗品。

3.如权利要求1所述的一种帕布昔利布的制备方法，其特征是，步骤S1中脱碱处理为：将所得固体加入到二氯甲烷与水的两相体系中，采用醋酸调pH值脱除物料中影响Herk反应残留的有机碱。

4.如权利要求1所述的一种帕布昔利布的制备方法，其特征是，步骤S2有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吗啉和4-二甲氨基吡啶中的任一种。

5.如权利要求1所述的一种帕布昔利布的制备方法，其特征是，步骤S3中中和采用的中和剂为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液或氨水中的一种。

6.如权利要求1所述的一种帕布昔利布的制备方法，其特征是，步骤S3中的水洗脱盐温度为70～90℃。