[发明专利]一种去乙酰化酶SIRT1变构激动剂及其应用

说明书

本发明提供了一种去乙酰化酶SIRT1变构激动剂及其应用，所述去乙酰化酶SIRT1变构激动剂为具有均三嗪结构的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐。经体外去乙酰化实验验证，本发明所述的去乙酰化酶SIRT1变构激动剂在分子水平上对SIRT1与野生p53底物的去乙酰化反应有良好的激活作用，其作为延缓衰老、治疗代谢紊乱、神经系统退化等多种疾病的靶点SIRT1蛋白的有效激动剂，可将其作为开发的候选或者先导化合物，用于制备相关药物。

技术领域

本发明属于药物化学领域，尤其是涉及一种去乙酰化酶SIRT1变构激动剂及其应用。

背景技术

在进入二十一世纪以来，世界各国老年人所占比例越来越大，老龄化程度日趋加重。机体衰老的同时，老年疾病患者人群占比也呈现迅速增长的趋势。延缓衰老，提升生活质量也就迅速成为社会各阶层人士的共同诉求。由此，抗衰老药物的开发工作成为世界各研究机构及医药生产企业药物研究的热点方向之一。

Sirtuin蛋白家族是一类NAD依赖型的去乙酰化酶，能催化组蛋白底物和非组蛋白底物的去乙酰化反应。研究发现Sirtuin家族首个成员酵母Sir2及其同源蛋白能够延长酵母细胞、秀丽线虫和果蝇的生命周期。更重要的，研究还发现可以通过增加Sir2的人源同源物SIRT1蛋白的表达量来延缓细胞衰老。因此有关SIRT1激动激活作用的研究对于人类延年益寿等疾病的治疗具有重要的意义。

此外，去乙酰化酶SIRT1在诸如糖异生以及胰岛素分泌调节等生理活动中发挥了重要的调节作用。有大量研究结果证实，提高NAD依赖的去乙酰酶SIRT1的活性在延缓衰老、治疗代谢紊乱、神经系统退化等多种疾病的治疗方面具有非常重要的意义。提高SIRT1蛋白活性的小分子药物研究可以在众多代谢疾病的治疗方案制订过程中提供诸多参考价值。因此，这一药物具有非常重要的应用前景和发展潜力。

许多sirtuin蛋白激活化合物(STACs)已被报道用于SIRT1相关研究，如天然STACs白藜芦醇和人工合成的STACs SRT1720等。然而，大量的报道证明，在这两种小分子激动剂筛选的过程中，采用了荧光基团修饰后的多肽作为底物，而在天然底物上，这些激动剂的促进作用十分微弱。

目前，SIRT1激动剂的筛选还存在着一些问题，第一，前期的一些高通量筛选方法，采用了具有荧光标记的活性检测方法，人为引入了干扰因素。第二，SIRT1相较于其它家族成员，具有特殊的氮-结构域。基于配体的Quantitative structure–activityrelationship(QSAR)筛选方法无法充分考虑靶点的结构柔性，故筛选到的激动剂先导化合物选择性不高。第三，基于药物靶点分子结构的筛选，往往需要在药物结合位点比较固定的情况下进行。在受体蛋白的活性口袋处筛选出具有高亲和性的小分子来阻断受体与底物的作用，达到抑制蛋白活性的目的。SIRT1蛋白可以分为三个结构域。分别为氮-结构域(N-domain)，连接结构域(linker)，碳催化结构域(C-domain)。其中，linker位于氮、碳-结构域之间，催化底物结合在碳催化结构域。有别于传统蛋白的抑制机制，SIRT1催化底物的过程中，涉及到位置自由度很大的氮-结构域。SIRT1的激活底物的过程存在着很大的构象变化。所以很难直接确定传统意义上所需要的筛选“结合位点”。因此，通过合理有效的手段筛选出具有良好激动作用的SIRT1的激动剂，具有重要的研究价值。

发明内容

有鉴于此，为解决上述问题，本发明利用分子动力学模拟和生化实验手段研究SIRT1蛋白变构分子机制，并以此为依据筛选出了具有良好激动作用的SIRT1的激动剂SIRT1的激动剂，由此本发明提出了一种去乙酰化酶SIRT1变构激动剂及其应用。

具体而言，本发明一方面提供了一种去乙酰化酶SIRT1变构激动剂，其技术方案是这样实现的：

一种去乙酰化酶SIRT1变构激动剂，为具有均三嗪结构的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：