[发明专利]一种不对称烯丙基烷基化反应的连续流反应方法

说明书

本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及一种不对称烯丙基烷基化反应的连续流反应方法，包括：S1：将参与模板反应的物质分流路地分别送入连续流反应系统；所述参与模板反应的物质包括反应底物、亲核试剂和催化剂；所述亲核试剂为格氏试剂；所述催化剂包括铜盐、手性配体和溶剂；所述连续流反应系统包括物料运输单元、混合单元、反应单元和收集单元；所述反应单元包括反应器和控温模块；S2：调节反应参数，获得不对称烯丙基烷基化反应产物。本发明以格氏试剂作为亲核试剂，选择价格便宜且低毒的一价铜盐和手性配体作为催化剂，通过连续流的手段使反应更安全，反应条件更温和，更易操作并且极大的缩短了反应时间，更易于实现放大生产。

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及一种不对称烯丙基烷基化反应的连续流反应方法。

背景技术

不对称烯丙基在有机合成中是一类重要的中间体，在设计许多药物和其他产品的合成中均有广泛的应用。目前用格氏试剂的铜催化不对称烯丙基碳-碳键构建往往具有较高的区域选择性，是合成目标手性小分子的重要方法。使用格氏试剂的铜催化的不对称烯丙基烷基化反应在工业化中尚存在一些瓶颈，主要表现在以下三方面：

(1)反应时间长：这类反应的间歇式反应时间可能需要1-2小时或者更久。

(2)反应温度条件苛刻：通常实验室使用格氏试剂进行该反应需要的-78℃的苛刻的低温条件。

(3)使用活泼金属试剂，操作危险，经济成本高。

基于反应器的连续流动化学正在成为合成小分子化合物的一种强大的技术，已有研究者将其应用于化学合成的实践中病取得了预期效果。但是由于化学反应类型的多样性和过程的复杂性，每一类化学反应过程，甚至是每种物质的合成过程都是一套独立的反应体系和独立的反应程序的配合，目前在不对称烯丙基烷基化反应中尚无可以借鉴的连续流制备工艺。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种不对称烯丙基烷基化反应的连续流反应方法，可以缩短反应时间，降低反应对温度的要求和成本，更安全环保。

本发明通过以下技术方案实现：

一种不对称烯丙基烷基化反应的连续流反应方法，包括：

S1：将参与模板反应的物质分流路地分别送入连续流反应系统；

所述参与模板反应的物质包括反应底物、亲核试剂和催化剂；所述亲核试剂为格式试剂；所述催化剂包括铜盐、手性配体；所述连续流反应系统包括物料运输单元、混合单元、反应单元和收集单元；所述反应单元包括反应器、控温模块和超声模块；

S2：调节反应参数，获得不对称烯丙基烷基化反应产物。

进一步的，所述反应底物为环状底物R-Br；

所述亲核试剂包括甲基溴化镁、乙基溴化镁、丁基溴化镁、异丁基溴化镁、苯乙基溴化镁、4-甲基-3-戊烯基溴化镁、十二烷基溴化镁、环戊基溴化镁、环己基溴化镁或苄基溴化镁。

进一步的，所述铜盐为噻吩-2-甲酸铜(I)、氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氰化亚铜、溴化亚铜二甲硫醚或三氟甲烷磺酸铜(Ⅱ)中的任意一种；

所述配体为L2配体；

所述溶剂为二氯甲烷、无水的甲基叔丁基醚或无水正己烷。

优选的，所述铜盐为氯化亚铜或溴化亚铜二甲硫醚；所述溶剂为二氯甲烷。

进一步的，所述步骤S1中，将所述反应底物、格氏试剂和催化剂分三股流路或者二股流路，送入连续流反应系统；

所述连续流反应系统的反应器为PFA材料的管式反应器或折线形金属反应器；所述反应器的内部体积为0.018～0.64ml。