[发明专利]一种载药纳米胶束制剂、及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种载药纳米胶束制剂、及其制备方法和应用。还提供了该多肽药物及其纳米胶束制剂的制备方法。其中，所述的载药纳米胶束制剂由聚乙二醇化磷脂、癌症治疗性多肽组装形成。所述多肽药物能够于趋化因子受体CXCR4特异性结合，抑制由趋化轴CXCL12/CXCR4诱导的胰腺癌细胞的迁移。本发明的多肽药物及其胶束制剂为胰腺癌的治疗提供了可行的方法和技术。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种载药纳米胶束制剂、及其制备方法和应用。

背景技术

胰腺癌是恶性程度最高的消化道肿瘤，致死率极高，其五年生存率低于10％。化疗是胰腺癌治疗中除了手术治疗外最有效的治疗手段，然而即使是一线化疗药物吉西他滨，有效性也远低于临床预期。

趋化因子CXCL12及其受体CXCR4在许多癌种发生发展中起到重要作用。CXCR4在胰腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌以及食道癌等癌症中都有较高水平的表达，并与其淋巴结转移和不良预后相关。其中，CXCR4在胰腺癌组织中呈高表达，与胰腺癌的分化、转移、生长及预后密切相关。对正常胰腺组织、胰腺癌组织、癌旁组织和胰腺周围淋巴结组织进行免疫组织化学分析，发现CXCR4蛋白在正常胰腺组织中低表达，在胰腺癌组织、癌旁组织和胰腺周围淋巴结中高表达，表明CXCL12/CXCR4趋化轴可能参与了胰腺癌发生发展的过程，同时，CXCR4在淋巴结位置的过度表达也表示CXCR4可能与胰腺癌的淋巴结转移和远端转移有关。因此，CXCR4可以作为治疗胰腺癌的一个潜在标志物蛋白。

CXCR4拮抗剂主要有4种，小分子拮抗剂、多肽类拮抗剂、CXCR4抗体以及CXCL12衍生物。相比其他三种而言，多肽具有分子量小、结构简单、容易合成、特异性强、活性高、毒性低以及免疫原性低的特点，在疾病治疗方面具有很强的优势。同时，多肽药物也存在溶解性低、稳定性差、循环时间短等问题，阻碍了其药效发挥和生物利用度。随着纳米技术的发展，纳米药物载体在一定程度上能克服这些问题。纳米药物载体是尺寸在纳米级范围内的药物递送体系，可以提高药物的生物利用度，例如它可以控制药物在体内的释放过程，促进跨越生物屏障，具有较长的半衰期和不同的生物分布特征。此外，根据高渗透长滞留效应(EPR效应)纳米载体能够优先聚集在肿瘤组织中，从而降低对正常细胞的毒性，能够更好的治疗肿瘤。用于药物递送的常见纳米载体一般分为两类，有机纳米载体和无机纳米载体。有机纳米载体主要有脂质体、树枝状大分子、聚合物纳米粒子、聚合物胶束等，无机纳米载体有金属纳米颗粒、碳纳米管、超顺磁氧化铁纳米颗粒等。

聚合物纳米胶束作为纳米载药体系的一种，能够提高E5多肽在盐溶液中的溶解度，同时保护E5多肽，是载药体系的良好选择。但截至目前，还未见有将多肽药物及其胶束制剂用于胰腺癌的治疗。

发明内容

在阐述本发明内容之前，定义本文中所使用的术语如下：

术语“E5多肽”是指：氨基酸序列为GGRSFFLLRRIQGCRFRNTVDD(N端-C端)的多肽。

术语“CXCR4”是指：7次跨膜G蛋白偶联受体，趋化因子基质细胞衍生因子-1(CXCL12)的特异性受体。

术语“FITC”是指：异硫氰酸荧光素。

术语“CXCL12”是指：一种趋化因子，基质细胞衍生因子-1(SDF-1)，一类由细胞分泌的小细胞因子或信号蛋白。

术语“PANC-1”是指：人胰腺癌细胞；PANC-1是源自于胰腺癌导管细胞，其倍增时间为52小时。术语“Capan-1”是指：人胰腺癌肿瘤细胞系Capan-1。

术语“BxPC-3”是指：人原位胰腺腺癌细胞系BxPC-3。

术语“MiaPaCa-2”是指：人胰腺癌细胞系MiaPaCa-2。

术语“T3M4”是指：人胰腺腺癌细胞系T3M4。