[发明专利]喹啉衍生物，其药学上可接受的盐及其使用方法

说明书

本发明涉及化合物反式‑4‑[1‑(3‑氯苯基)‑7‑甲氧基‑2,4‑二氧代‑嘧啶并[5,4‑c]喹啉‑3‑基]环己烷甲酸，其药学上可接受的盐及它们作为治疗剂的用途，包括在治疗炎性障碍中的用途。

本申请是申请日为2020年7月17日、申请号为202010702357.X、发明名称为“喹啉衍生物，其药学上可接受的盐及其使用方法”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及化合物反式-4-[1-(3-氯苯基)-7-甲氧基-2,4-二氧代-嘧啶并[5,4-c]喹啉-3-基]环己烷甲酸、其药学上可接受的盐及它们作为治疗TNF-α或PDE4介导的疾病的治疗剂的用途。

背景技术

肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，也称为TNF、DIF、TNF-α、TNFA和TNFSF2，是一种从26kd前体形式加工成17kd可溶形式的细胞相关的细胞因子。已经表明TNF-α是人和动物中炎症、发烧和急性期应答的主要调节剂，与急性感染和休克过程中观察到的那些相似。已经表明过量的TNF-α是致命的。目前对如下情况存在大量证据：通过使用可溶性TNF受体或用特异性中和抗体来阻断TNF-α的作用在各种情况中是有益的，这些情况包括自身免疫疾病，如类风湿性关节炎(RA)、非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM或II型糖尿病)和克罗恩病。

磷酸二酯酶(PDE)包括负责第二信使环腺苷单磷酸(cAMP)和环鸟苷单磷酸(cGMP)的水解和灭活的酶的超家族。已经鉴定出不同的PDE家族(PDE1、PDE2、PDE3、PDE4等)，它们在底物优选性、催化活性、对内源性激活剂和抑制剂的敏感性和编码基因上有差异。

PDE4同工酶家族对环状AMP具有高亲和力，但对环状GMP具有弱亲和力。由PDE4抑制引起的环状AMP水平提高与多种炎症和免疫细胞中的细胞激活抑制有关，这些细胞包括淋巴细胞、巨噬细胞、嗜碱性粒细胞、嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞。此外，PDE4抑制降低了细胞因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的释放。

鉴于这些生理效应，最近公开了不同化学结构的PDE4抑制剂用于治疗慢性或急性炎性疾病和已知可通过抑制PDE4缓解的其他病理状况、疾病及障碍。

认为PDE4抑制剂可用于治疗和/或预防哺乳动物(例如，人)的各种疾病/病症，尤其是炎性和/或过敏性疾病，例如：哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)(例如慢性支气管炎和/或肺气肿)、特应性皮炎、荨麻疹、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、春季结膜炎、嗜酸性肉芽肿、银屑病、类风湿关节炎、脓毒性休克、溃疡性结肠炎、克罗恩病、心肌和脑的再灌注损伤、慢性肾小球肾炎、内毒素性休克、成人呼吸窘迫综合征、多发性硬化、认知损伤(例如，在神经系统障碍中，例如阿尔茨海默症)、抑郁或疼痛。通常将溃疡性结肠炎和/或克罗恩病统称为炎性肠病。