[发明专利]一种盐酸拉贝洛尔的制备方法

说明书

本发明提供了一种盐酸拉贝洛尔的制备方法，属于医药技术领域。本发明提供的制备方法，以5‑卤代乙酰基水杨酰胺作为起始原料与苄胺进行亲核取代反应，然后与3‑卤代丁基苯进行亲核取代反应(或者是与3‑羟基丁基苯和对甲基苯磺酰氯酯化反应产物进行胺酯交换反应)，再进行催化氢化反应反应后成盐，得到盐酸拉贝洛尔。本发明提供的制备方法，采用苄胺替代二苄胺，原料的原子利用率高、对环境友好，体现了绿色化学的原子经济性；胺酯交换反应选择性高，所得产物直接用于下一步反应；采用一步法脱除保护剂和还原羰基缩短了工艺路线；制备方法操作简便且稳定性和可控性高，生产成本高，产率高，适宜工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种盐酸拉贝洛尔的制备方法。

背景技术

盐酸拉贝洛尔(Labetalol hydrochloride)，化学名称为2-羟基-5-[1-羟基-2-[(1-甲基-3-苯基丙基)氨基]乙基]苯甲酰胺盐酸盐(结构式如下)，是一种非选择性β受体阻滞作用和选择性突触后α1阻滞作用的抗高血压药，可使周围血管阻力下降，具有膜稳定作用但无内在拟交感活性，可迅速降低血压，适于高血压急症的治疗，如急性主动脉夹层、嗜铬细胞瘤、妊娠高血压综合征。

尚芸等(尚芸,王毅军,冯俊才.南京大学学报,1980(1):61-64.)公开了一种盐酸拉贝洛尔的合成方法，以5-溴乙酰基水杨酸甲酯为起始原料与二苄胺缩合，经胺酯交换、氢化脱苄基后与4-苯基-2-丁酮缩合、还原羰基和成盐制备得到，合成路线如下：

国大亮等(国大亮,朱晓薇.化学工业与工程,2008,25(3):276-278)以水杨酰胺为起始原料，经过傅克反应、溴代、二苄胺保护、缩合以及还原得到盐酸拉贝洛尔，合成路线如下：

然而，上述合成方法以二苄胺作为氨基源，原料的原子利用率不高。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种盐酸拉贝洛尔的制备方法，本发明提供的制备方法原料的原子利用率高、产率高且生产成本低。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种盐酸拉贝洛尔的制备方法，包括以下步骤：

(1)将化合物II与苄胺进行第一亲核取代反应，得到化合物III；

(2)将所述化合物III与化合物IV进行第二亲核取代反应，得到化合物V；

(3)所述化合物V在催化剂作用下，进行催化氢化反应，得到化合物VIII；

(4)将所述化合物VIII与盐酸溶液混合进行成盐反应，得到具有式I所示结构的盐酸拉贝洛尔；

所述化合物II与化合物IV中X为卤素。

优选的，所述步骤(2)替换为：

将化合物VI与对甲基苯磺酰氯进行酯化反应，得到化合物VII；

将所述化合物VII与化合物III进行胺酯交换反应，得到化合物V；

优选的，所述化合物II与苄胺的摩尔比为1：0.5～2；

所述第一亲核取代反应的温度为-10～35℃，时间为1～5h。

优选的，所述化合物III与化合物IV的摩尔比为1：0.9～1.5；

所述第二亲核取代反应的温度为0～100℃。

优选的，所述化合物VI与对甲基苯磺酰氯的摩尔比为1：0.5～1.2；