[发明专利]纳米粒子载雷帕霉素药物涂层球囊制备方法

说明书

本发明公开了纳米粒子载雷帕霉素药物涂层球囊制备方法，属于药品制造技术领域，包载雷帕霉素(RPM)的中空介孔二氧化硅纳米粒子(MSNs)，再通过聚乳酸‑聚乙醇酸(PLGA)将其包覆在球囊表面。聚乳酸‑聚乙醇酸将载有雷帕霉素的介孔二氧化硅纳米粒子混入包覆在球囊表面，纳米粒子桥联制备组织相容性优良、可生物降解的、包封效率高，载药量控制稳定，粒径小，体外释放药物恒定、可在尽量少地影响血流情况下使局部组织内达到并维持药物有效作用浓度，并能克服载药基质对血管修复的负性影响，提高雷帕霉素抗动脉内膜增生、抗再狭窄作用。无机纳米粒子可与上转换稀土发光荧光剂复合，稀土内壳层的4f电子在激光照射下可发光，用此来体外模拟球囊于血浆中输送、扩张，监测血浆中遗留纳米粒子浓度，用以前期检测球囊携药稳定性。

技术领域

本发明涉及药品制造技术领域，具体是纳米粒子载雷帕霉素药物涂层球囊制备方法。

背景技术

目前市售的药物球囊多为紫杉醇，多项研究表明雷帕霉素抗冠状动脉内膜增殖效果更佳。把雷帕霉素负载在中空介孔二氧化硅纳米粒子上，通过聚乳酸-聚乙醇酸(PLGA)将纳米粒子醇化包裹在普通球囊上，在动脉硬化血管部位扩张球囊，将负载有雷帕霉素的纳米粒子释放在血管内皮上，通过纳米粒子的渗透性、缓释性，负载的药物依次释放延长了药物作用的时间，可以提高雷帕霉素抗动脉内膜增生、抗再狭窄作用。

生物降解材料是国内外的研究热点，其中以聚乳酸(polylactic acid，PLA)、聚乙醇酸(polygly-collic acid，PGA)及其共聚物(poly(1actic acid-glycollic acid)copolymer，PLGA)为代表的聚酯材料以其独特的降解性能引起了人们的广泛关注。PLGA兼有PLA和PGA两种材料的优势，生物相容性和可降解性好，易被自然界中的多种微生物或动植物体内酶分解代谢，广泛应用于医学和药学领域。在药物制剂领域，PLGA主要作为制备微球或埋植剂的载体。目前，制备的难点之一是药物的突释现象和释放行为不稳定。曾有国外文献报道采用D，L 2丙交酯、乙交酯、葡萄糖经熔融缩聚反应制备成星状聚乳酸2羟基乙酸共聚物(star-poly(lactic acid-glycollic acid)copoly-mer，star-PLGA)，与直链聚合物相比，具有空间立体结构，用于微球制剂可降低突释，使释放行为稳定。目前国内PLGA的合成尚处于实验室阶段，且无论是无规共聚物(Ran-PLGA)还是交替共聚物(Alt-PLGA)，都为链状结构。本研究通过聚乳酸-聚乙醇酸(PLGA)将载药纳米粒子醇化包裹在普通球囊上，简化了球囊亲水预处理、亲水涂层、药物风干、喷涂的过程，又使药物承载量增大，均匀，同时在血管内输送损耗小。再通过球囊在狭窄局部血管扩张，PLGA包裹的载药纳米粒子进入血管内皮组织，最大限度克服载药聚合物对血管修复的负性影响。

发明内容

本发明的目的在于提供纳米粒子载雷帕霉素药物涂层球囊制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

纳米粒子载雷帕霉素药物涂层球囊制备方法，其具体包括如下步骤：

步骤一、上转换荧光剂复合纳米粒子：以十六烷基三甲基氯化铵(CTAC)为模版胶束，正硅酸乙酯(TEOS)环己烷溶液在油水界面(油相在上，水相在下)水解形成MSNs，再用硝酸铵乙醇溶液萃取除掉CTAC即得。可降解的MSNs在模拟生理条件的Krebs溶液中会随着时间的延长而逐渐从外向内降解，在4d后，MSNs纳米粒子消失，降解完全，可降解的MSNs在制备过程中可以通过控制反应时间来控制纳米粒子的尺寸，调节TEOS的量或油相的种类来调节孔径的大小，将上转换纳米粒子荧光剂NaYF4：Yb/Er与制得的中空介孔二氧化硅混合，室温下搅拌24h；

步骤二、上转换荧光剂复合纳米粒子载药：将雷帕霉素加入上述溶液中，在冰浴搅拌下反应24h，水合乙醇反复洗3次，即得载雷帕霉素的上转换荧光剂复合介孔二氧化硅纳米粒子；