[发明专利]一种头孢地尔侧链的制备方法

说明书

本发明提供了一种头孢地尔侧链的制备方法。包括如下步骤：以2‑氯‑3，4‑二甲氧基苯甲醛为原料，在路易斯酸或碱催化下，去甲基得2‑氯‑3，4‑二羟基苯甲醛；然后保护其羟基；氧化醛基后进行磺酸酐化，最后与1‑(2‑氨乙基)吡咯烷进行酰胺化反应得到头孢地尔的3‑位侧链。本发明使用一种新的起始原料，经去甲基化，保护羟基，氧化醛基，酰胺化四步反应而成。该方法绿色环保、原料易得，操作简便，产物收率和纯度较高，成本较低，易于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体地说涉及一种头孢地尔侧链的制备方法。

背景技术

头孢地尔(cefiderocol，结构见式1)是由日本盐野义(Shionogi)开发的新型头孢菌素抗菌药，商品名为Fetroja，代号S-649266和GSK-696266，于2019年11月14日经美国FDA批准上市，用于治疗革兰阴性菌引起的复杂尿路感染(complicated urinary tractinfections，cUTI)。适用于18岁及以上有限或没有替代治疗选择的患者治疗由易感革兰阴性菌引起的cUTI及肾盂肾炎。头孢地尔的成功上市为解决抗生素耐药性的问题提供了一种有效的方案。

头孢地尔是新型铁载体头孢菌素类抗菌药，具有独特的穿透革兰阴性菌细胞膜的作用机制，与三价铁离子络合，通过细菌铁转运蛋白，穿透细胞膜外膜被转运至细菌细胞内壁，使之在细菌细胞质中达到更高的浓度，再与受体结合，抑制细菌细胞壁的合成，对所有革兰阴性菌具有强劲杀灭活性，包括耐碳青霉烯革兰阴性非发酵鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、难治性耐碳青霉烯肠杆菌科，它开创了用于死亡率很高，且未能满足医疗需求的严重疾病领域， 2018年12月14日，日本盐野义制药株式会社向美国食品药品管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)提出新药上市许可，均被受理，FDA授予头孢地尔合格的抗感染药品(QIDP)资格认定和享受快速通道资格，EMA人用医药产品委员会(Committee forMedicinal Products for Human Use，CHMP)也授予头孢地尔加速评估资格，2019年4月2日盐野义制药株式会社公布了一项头孢地尔治疗复杂性尿路感染(cUTI)III期临床研究的积极结果，该研究达到临床治愈和病原菌根除的主要终点。2019年10月16日，FDA抗微生物药物咨询委员会投票决定，推荐盐野义制药株式会社的头孢地尔静脉注射液用于治疗高度耐药的革兰阴性菌，包括肾盂肾炎在内的cUTI，2019年11月14日，FDA批准头孢地尔静脉注射液上市，商品名为这是FDA自2010年以来，继批准头孢洛林酯(Ceftarolinefosamil)和头孢洛扎(Ceftolozane) 上市之后批准的第3个头孢菌素类抗菌新药。

同时，头孢地尔3-位侧链的结构如式2，其化学结构如下式化合物所示：

R为醚类、酰基类、缩醛类、硅醚类等，例如对甲氧基苄基、苄基、烯丙基、三苯甲基醚、对硝基苯甲酰基、乙酰基、甲氧基甲基、2-四氢吡喃基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅基等。

头孢地尔3-位侧链是合成新型抗生素头孢地尔的重要中间体，合成该中间体具有非常大意义，同时也具有非常大的社会和经济效益。目前合成头孢地尔3-位侧链有两种方法，在专利US9238657中以2-氯-3,4-二甲氧基苯甲酸为原料经四步反应而合成，去甲基化、对甲氧基苄基保护反应、去除羧基上的对甲氧基苄基氯保护反应、酰胺化反应；在专利WO2016035847 中以异香兰素为原料经过五步反应，先氯代反应、去甲基化反应、对甲氧基苄基保护二羟基反应、双氧水将醛基氧化成苯甲酸的反应、甲基磺酰氯进行磺酸酐化后与伯胺化合物酰胺化合物的连续反应合成。方法一的起始原料比较贵，合成成本高。方法二增加了合成步骤，不环保，操作困难，且两种合成方法都采用毒性较大，对环境污染较大的甲磺酰氯为磺酸酐试剂，不宜于工业化生产。本工艺采用2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醛为起始原料，经过去甲基化，保护羟基，氧化醛基，酰胺化反应四步合成目标产物。本发明起始原料易得，合成路线较短，操作方便，成本较低，绿色环保。为合成头孢地尔3-位侧链提供了一种新的方法。