[发明专利]一种头孢地尔侧链的制备方法

权利要求书

1.一种头孢地尔侧链的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

2-氯-3，4-二甲氧基苯甲醛(II)在路易斯酸或碱催化下，去甲基得2-氯-3，4-二羟基苯甲醛(III)；保护化合物III的羟基得化合物(IV)；氧化化合物IV醛基得化合物(V)；1-(2-氨乙基)吡咯烷(VI)与磺酸酐化后的化合物V进行酰胺化反应得头孢地尔3-位侧链(I)；

其中R为醚类、酰基类、缩醛类、硅醚类等，例如对甲氧基苄基、苄基、烯丙基、三苯甲基醚、对硝基苯甲酰基、乙酰基、甲氧基甲基、2-四氢吡喃基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅基等。

所述头孢地尔侧链的具体制备方法为：

步骤1，2-氯-3，4-二甲氧基苯甲醛在路易斯酸或碱的催化下，反应温度-20-100℃，反应时间0.5-72.0h，加酸析出固体得2-氯-3，4-二羟基苯甲醛；

步骤2，2-氯-3，4-二羟基苯甲醛在碱的作用下，与保护试剂在-30-100℃反应，反应时间0.5-12.0h，经后处理后，用溶剂结晶得化合物(IV)；

步骤3，化合物IV在氧化试剂的作用下，反应温度-20-60℃，反应时间0.5-12.0h，加入水或酸得化合物(V)；

步骤4，化合物V在碱的作用下，反应温度-80-60℃，加入磺酸酐化试剂进行磺酸酐化0-10.0h，在此温度下加入1-(2-氨乙基)吡咯烷进行酰胺化反应0.5-24.0h，用碱调pH至7.0-12.0，后处理后，加溶剂结晶得化合物I。

2.根据权利要求1所述的头孢地尔侧链的制备方法，其特征在于，步骤1所述的路易斯酸各自独立的选自氯化铝、溴化铝、碘化铝、氯化锌、四氯化钛、氯化铁、氯化铜、氯化钼、氯化铋、二氯化锰、五氯化铌、三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、三碘化硼、对甲苯磺酸锌、三氟乙酸锌、乙酸锌、乙酰丙酮锌、溴化锌、三氟甲磺酸锌以及碘化氢、溴化氢、氯化氢、醇钠、氨基钠等的一种或几种；所述的碱为有机碱，例如三乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶、三甲胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡啶等；所述的化合物II、路易斯酸和碱的摩尔比为1.0∶1.0-5.0∶1.0-10.0。

3.根据权利要求1所述的头孢地尔侧链的制备方法，其特征在于，步骤1所述的反应优选在二氯甲烷、氯仿、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、丙酮单一或它们组成的混合溶剂中进行；所述的酸为无机酸或有机酸，如盐酸、硫酸、磷酸以及甲酸、醋酸、三氟醋酸等。

4.根据权利要求1所述的头孢地尔侧链的制备方法，其特征在于，步骤2所述的保护试剂为对甲氧基氯苄、氯化苄、溴化苄、碘化苄、2-甲基丙烯、苄基氯甲基醚、三苯基氯甲烷、对硝基苯甲酰氯、乙酰氯、甲氧甲基氯、2-甲基-4-乙酰氧基-2-萘酚、三甲基氯硅烷、六甲基二硅胺烷、叔丁基二甲氯硅烷等。

5.根据权利要求1所述的头孢地尔侧链的制备方法，其特征在于，步骤2所述的碱可为有机碱或无机碱，无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等，有机碱为三乙胺、吡啶、正丁胺、二乙胺、氨水、二甲氨基吡啶、四甲基胍、N-甲基吗啉、N-甲基吡啶、二异丙基乙胺等；所述的化合物III、保护试剂与碱的摩尔比为1.0∶2.0-4.0∶1.0-5.0。

6.根据权利要求1所述的头孢地尔侧链的制备方法，其特征在于，步骤2所述的反应溶剂N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃、乙腈、丙酮单一或它们组成的混合溶剂中进行；所述的结晶溶剂为C_1-5低碳醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇等，醚类，如异丙醚、石油醚、甲基叔丁基醚等单一或它们组成的混合溶剂。

7.根据权利要求1所述的头孢地尔侧链的制备方法，其特征在于，步骤3所述的氧化试剂如NaH₂PO₄/双氧水、Jones试剂、Pinnick氧化试剂、Cu(OAc)₂·H₂O和Co(OAc)₂·4H₂O双金属为催化剂等。