[发明专利]一种全液相合成戈那瑞林的方法

说明书

本发明提供一种全液相合成戈那瑞林的方法，涉及医药技术领域。S1、液相合成化合物1：Fmoc‑Trp(Boc)‑Ser(tBu)‑Tyr(tBu)‑OH；S2、液相合成化合物2：R₁‑Gly‑Leu‑OR₂；S3、液相合成化合物3：H‑Gly‑Leu‑OR₂；S4、液相合成化合物4：Fmoc‑Trp(Boc)‑Ser(tBu)‑Tyr(tBu)‑Gly‑Leu‑OR₂；S5、液相合成化合物5：H‑Trp(Boc)‑Ser(tBu)‑Tyr(tBu)‑Gly‑Leu‑OR₂；S6、液相合成化合物6：H‑His(R₃)‑Trp(Boc)‑Ser(tBu)‑Tyr(tBu)‑Gly‑Leu‑OR₂；S7、液相合成化合物7：R₄‑Pyr‑His(R₃)‑Trp(Boc)‑Ser(tBu)‑Tyr(tBu)‑Gly‑Leu‑OR₂；S8、液相合成化合物8：R₄‑Pyr‑His(R₃)‑Trp(Boc)‑Ser(tBu)‑Tyr(tBu)‑Gly‑Leu‑OH；S9、液相合成化合物9：H‑Arg(pbf)‑Pro‑Gly‑NH₂；S10、液相合成化合物10：R₄‑Pyr‑His(R₃)‑Trp(Boc)‑Ser(tBu)‑Tyr(tBu)‑Gly‑Leu‑Arg(pbf)‑Pro‑Gly‑NH₂；S11、戈那瑞林粗品的制备。本发明提供的全液相法所制备的戈那瑞林纯度在95％以上。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种全液相合成戈那瑞林的方法。

背景技术

戈那瑞林，其化学名称为5’-氧代脯氨酰-L-组氨酰-L-色氨酰-L-丝氨酰-L-酪氨酰-甘氨酰-L-亮氨酰-L-精氨酰-L-脯氨酰-甘氨酰胺，分子式为C₅₅H₇₅N₁₇O₁₃；分子量为1182.33；是人工合成的促性腺激素释放激素(GnRH)的九肽类似物，临床上主要用于鉴别诊断男性或女性由于下丘脑或垂体功能低下所引起的生育障碍，性腺萎缩性的性腺功能不足、乳溢性闭经、原发和继发性闭经、绝经和早熟绝经、垂体肿瘤，垂体的器官损伤和事实上的下丘脑功能障碍等。

现有技术对于戈那瑞林的合成主要是固相法，如中国发明专利申请201710439767.8报道了一种固相合成法合成戈那瑞林的方法，该专利采用RinkAmideAM树脂为固相载体，缩合剂调件为HBTU/HOBt/DIPEA，Fmoc氨基酸为单体，哌啶为脱保护试剂，然后从C端到N端逐一进行偶联，直至合成保护戈那瑞林树脂肽链，最后，裂解得到戈那瑞林。此方法采用了易制毒试剂哌啶，所用的Rink树脂价格较贵，且不能回收再次使用，最后一个氨基酸5-氧脯氨酸不易溶于常用于多肽合成的非质子溶剂。捷克专利CZ2014976A3采用了类似的氨基酸单体和Rink树脂为载体的合成方法。美国专利US4024248提及了戈那瑞林类似物可以采用片段缩合的方法：分片段采用叠氮法进行缩合，缩合片段未经保护，副反应较多，成本较高。中国发明CN202011087410.6一种多肽固液组合合成戈那瑞林的方法，该法在固相法的基础上进行了改进，但还是存在杂质难以纯化的问题。目前还未有关于全液相法合成戈那瑞林的报道。

发明内容

因此，本发明要解决的技术问题在于克服了目前主流的固相反应成本高，使用溶剂多，使用易制毒试剂、环保压力大，产品粗品纯度低的缺点，从而提供一种全液相合成戈那瑞林的方法。产品粗品纯度可以达到95％以上，十分利于的大规模生产。

本发明提供一种全液相合成戈那瑞林的方法，包括如下步骤：

S1、液相合成化合物1：Fmoc-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-OH；

S2、液相合成化合物2：R₁-Gly-Leu-OR₂；