[发明专利]一种全液相合成戈那瑞林的方法

权利要求书

1.一种全液相合成戈那瑞林的方法，其特征在于，包括如下步骤：

S1、液相合成化合物1：Fmoc-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-OH；

S2、液相合成化合物2：R₁-Gly-Leu-OR₂；

S3、液相合成化合物3：H-Gly-Leu-OR₂；

S4、液相合成化合物4：Fmoc-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-Gly-Leu-OR₂；

S5、液相合成化合物5：H-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-Gly-Leu-OR₂；

S6、液相合成化合物6：H-His(R₃)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-Gly-Leu-OR₂；

S7、液相合成化合物7：R₄-Pyr-His(R₃)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-Gly-Leu-OR₂；

S8、液相合成化合物8：R₄-Pyr-His(R₃)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-Gly-Leu-OH；

S9、液相合成化合物9：H-Arg(pbf)-Pro-Gly-NH₂；

S10、液相合成化合物10：

R₄-Pyr-His(R₃)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-Gly-Leu-Arg(pbf)-Pro-Gly-NH₂；

S11、戈那瑞林粗品的制备；

其中，R₁为氨基保护基团，包括Fmoc、Z、Boc中的任意一种；R₂为羧基保护基团，包括甲酯Me，乙酯Et，苄酯Bzl，三苯甲酯Tr中的任意一种；R₃包括Boc或Trt中的任意一种；R₄为氨基保护基团，包括Fmoc、Z、Boc中的任意一种。

2.根据权利要求1所述的一种全液相合成戈那瑞林的方法，其特征在于，步骤S1具体包括以下步骤：

以Fmoc-Trp(Boc)-Ser(tBu)-OSu和H-Tyr(tBu)-OH为反应单元进行缩合反应，在溶剂中反应得到化合物1；所述Fmoc-Trp(Boc)-Ser(tBu)-OSu和所述H-Tyr(tBu)-OH的摩尔比为1∶1.05-2，所述H-Tyr(tBu)-OH与所述有机碱的摩尔比为1∶1，所述溶剂包括DMF、THF、甲醇、乙醇、NMP中的任意一种。

3.根据权利要求1所述的一种全液相合成戈那瑞林的方法，其特征在于，步骤S2具体包括以下步骤：

以R₁-Gly-OH、H-Leu-OR₂为反应单元进行缩合反应，R₁-Gly-OH与H-Leu-OR₂的摩尔比为1∶1.05-2，加入活化剂、有机碱、缩合剂，H-Leu-OR₂与活化剂、缩合剂、有机碱的比为1∶1∶1∶1，反应完全后，过滤、析出、洗涤、干燥，收集固体得化合物2；

所述活化剂为多肽合成常用的活化剂，包括HOSu、HOBt、HOAt、HOOBt中的任意一种；所述缩合剂为多肽合成常用的缩合剂，包括DCC、DIC、EDC、BOP、pyBOP、AOP、TBTU、HBTU、HATU中的任意一种；所述有机碱包括DIEA、TEA、NMM中的任意一种；所述溶剂包括THF、DCM、DMF、NMP、二氧六环中的任意一种。

4.根据权利要求1所述的一种全液相合成戈那瑞林的方法，其特征在于，步骤S3具体包括以下步骤：

以步骤S2制得的化合物2为底物，加入脱保护试剂和溶剂，浓缩至少量，析出，过滤，真空干燥得化合物3；

所述脱保护试剂包括三氟乙酸、二乙胺、哌嗪、哌啶中的任意一种；所述溶剂为DMF、甲醇、乙醇、DCM、THF中的任意一种。