[发明专利]用于血栓清除的靶向载药超声微泡及其制备方法

说明书

本发明涉及用于血栓清除的靶向载药超声微泡及其制备方法。本发明提供一种靶向载药超声微泡，包括：微泡本体；靶向配体；以及蛋白药物，其中，靶向配体和蛋白药物位于微泡本体的表面，微泡本体的膜层为脂质单分子层。靶向载药超声微泡采用直接连接法，依据本身的物理结构属性将药物、配体与脂质体微泡结合，在选定参数的超声作用下，靶向血栓部位的载药微泡出现超声空化破裂现象，药物释放进血栓的纤维网状结构中并发挥作用。本发明解决了溶栓过程中给药剂量限制与药物局部浓度低的矛盾，且在超声的配合下，微泡的谐振作用有利于血栓结构的松散，从而暴露更多的药物结合位点，实现药物的定点释放，降低溶栓药物用量，提高除栓效率。

技术领域

本发明涉及生物制药领域，具体地，本发明涉及靶向载药超声微泡及其制备方法，更具体地，本发明涉及用于血栓清除的靶向载药超声微泡及其制备方法。

背景技术

血栓性疾病是急性缺血性心血管疾病的主要发病机制，传统的药物溶栓存在着给药剂量限制与药物半衰期短的矛盾。利用微泡作为药物载体，可以避免药物在循环中被代谢，同时在微泡表面修饰靶向血栓的配体，实现药物的定向输送，联合超声破泡技术，实现药物的定点释放，提高血栓处的局部药物浓度。

现阶段的靶向载药复合型微泡的制备方法有：(1)直接连接法：根据微泡与药物、配体本身的结构属性，通过物理吸附如静电吸附作用等实现三者的结合；(2)生物素-亲和素法：一个亲和素分子可以结合四分子生物素，且两者的结合能力极强，比抗原和抗体之间的亲和力至少高一万倍，利用亲和素与生物素分别修饰微泡、药物与配体实现三者的结合；(3)桥连剂结合法：引入桥连剂作为中间体将配体或药物连接到微泡表面，一种是先将药物或配体与桥连剂共价结合，然后作为成膜材料参与微泡的制备过程，微泡合成后即携带药物或配体，这种方法的不足之处在于配体可能被包裹于微泡内部，所以靶向效率会降低；另一种是只将桥连剂作为壳层材料，而后将药物或配体与微泡表面的桥连剂连接，保证配体仅存在于壳层表面。

国内外的研究表明，现阶段的超声介导载药微泡种类较少，且效果不理想，有待进一步提高。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。

本发明提供一种用于血栓清除的靶向载药超声微泡及其制备方法，靶向载药超声微泡采用直接连接法，依据本身的物理结构属性将药物、配体与脂质体微泡结合，在选定参数的超声作用下，靶向血栓部位的载药微泡出现超声空化破裂现象，药物释放进血栓的纤维网状结构中并发挥作用。本发明解决了溶栓过程中给药剂量限制与药物局部浓度低的矛盾，且在超声的配合下，微泡的谐振作用有利于血栓结构的松散从而暴露更多的药物结合位点，实现药物的定点释放，降低溶栓药物用量，提高血栓处的局部药物浓度，提高除栓效率。

鉴于此，本发明第一方面提出了一种靶向载药超声微泡。根据本发明的实施例，所述靶向载药超声微泡包括：

微泡本体；

靶向配体；

以及蛋白药物，

其中，所述靶向配体和所述蛋白药物位于所述微泡本体的表面，

所述微泡本体的膜层为脂质单分子层，

所述蛋白药物的负载量为3170-6538U/ml。

现阶段的靶向载药复合型微泡存在载药量不足、靶向性不足等问题，基于此，发明人发现利用膜层为脂质体单分子层的微泡，将蛋白药物和靶向配体与所述微泡结合，获得一种靶向载药超声微泡，以实现药物的定向运输、定点释放，同时降低了药物用量，提高局部药物浓度。微泡的成膜材料将决定着其表面属性，对药物的装载有很大影响，本发明通过调节微泡混悬液的pH值增大微泡与药物的电势差，从而获得较高的载药量。

本发明所选用的脂质体微泡，其在超声场下具有较强的空化作用，在较大的超声频率范围内均能被辐照击破，包载药物后稳定性较强。