[发明专利]一种2-甲基-5-溴嘧啶的制备方法

说明书

本发明具体公开了一种2‑甲基‑5‑溴嘧啶的制备方法，属于有机合成技术领域。采用步骤为：a)以2‑氨基‑5‑溴嘧啶为原料，经重氮化后，桑德迈尔反应或者席曼反应，或以2‑羟基‑5‑溴嘧啶为原料，经过卤代试剂反应得到2‑卤‑5‑溴嘧啶；b)羧酸二酯与2‑卤‑5‑溴嘧啶发生取代反应得到2位取代产物；c)最后2‑位取代产物在碱性、高温条件下反应得到2‑甲基‑5‑溴嘧啶。该方法原料易得，成本低廉，流程简便，具备潜在的工业化放大前景。

技术领域

本发明涉及一种2-甲基-5-溴嘧啶的制备方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

2-甲基-5-溴嘧啶，CAS：7752-78-5，英文名：5-bromo-2-methyl pyri midine，嘧啶类化合物在生命活动中是一类很重要的物质，它作为新药分子设计和合成的基本砌块早已经引起人们的关注。

5-溴嘧啶的衍生物因具有显著的化学治疗、生物化学等活性，作为药物中间体已合成出大量具有生物活性的核苷类药而在制药工业和基因工程方面具有广阔的发展前景。其中WO2018/229543,2018,A2报道了5-溴-2-甲基嘧啶作为药物中间体合成一种补体因子D抑制剂，可治疗补体相关疾病，如自身免疫性疾病，炎性疾病和神经退行性疾病。2-甲基-5-溴嘧啶广泛应用于stille等偶联反应中，从而得到新的具有生理活性的药物。

然而关于2-甲基-5-溴嘧啶，文献中有二甲基锌或者三甲基铝与5-溴-2-碘嘧啶反应，由于二甲基锌或者三甲基铝属于易制爆类化合物，在空气中极其容易自燃，并且收率较低(36％左右)，该工艺不适合规模生产，其中二甲基锌与5-溴-2-碘嘧啶反应(WO 2014/75392,2014,A1)化学反应式为：

三甲基铝与5-溴-2-碘嘧啶反应(WO2014/98831,2014,A1)化学反应式为：

专利WO2011/130628,2011,A1报道2-甲基-5-溴嘧啶-4-羧酸通过脱羧合成5-溴-2-甲基嘧啶，收率61％。由于原材料2-甲基-5-溴嘧啶-4-羧酸较为昂贵，原料不易得，不利于工业化生产。

上述方法均是原料昂贵，或者原料易燃易爆，收率低等确定，因此有必要针对这一技术问题进行解决，来降低其生产成本，以满足日益增长的市场需求。

发明内容

为了克服上述技术缺陷，本发明公开了一种2-甲基-5-溴嘧啶的制备方法。该方法包括：a)以2-氨基-5-溴嘧啶为原料，经重氮化后，桑德迈尔反应或席曼反应；以2-羟基-5-溴嘧啶为原料，经过卤代试剂反应；得到化合物2；b)化合物3在亲核试剂条件下与化合物2发生取代反应，以得到化合物3；c)最后化合物4在碱性、高温条件下反应得到式5化合物。该方法原料易得，成本低廉，流程简便，具备潜在的工业化放大前景。

本发明所述一种2-甲基-5-溴嘧啶的制备方法，包括如下步骤：包括如下步骤：

a)：将2-氨基-5-溴嘧啶与酸混合，加入亚硝酸钠水溶液，随后与氟硼酸反应得到氟硼酸重氮盐，加热下分解，得到2-氟-5-溴嘧啶；将2-氨基-5-溴嘧啶与酸混合，依次加入溴素和亚硝酸钠水溶液反应得到2,5-二溴嘧啶；将2-羟基-5-溴嘧啶与三氯氧磷溶于有机溶剂中，在三乙胺存在下反应得到2-氯-5-溴嘧啶；

b)：将化合物3溶于有机溶剂中，加入碱溶液和化合物2反应得到化合物4，最后加入盐酸水解或加入碳酸钾/DMSO反应得到2-甲基-5-溴嘧啶。反应方程式表示为：

进一步地，在上述技术方案中，步骤a)所述酸为硫酸、氢溴酸，重氮盐反应温度在-4℃～4℃。

进一步地，在上述技术方案中，步骤a)所述加热下分解温度为120-125℃。

进一步地，在上述技术方案中，步骤a)所述2-氯-5-溴嘧啶制备中，有机溶剂选自甲苯或二甲苯，反应温度为80-85℃。