[发明专利]一种2-甲基-5-溴嘧啶的制备方法

权利要求书

1.一种2-甲基-5-溴嘧啶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：氮气保护下，向反应瓶内投入34.8g 2-氨基-5-溴嘧啶和105mL乙腈搅拌溶清，降温并控制-4～4℃，滴加60％硫酸100mL，控制温度-4～4℃滴加50％亚硝酸钠水溶液30.4g，滴加完毕后，该温度下反应3小时，控制温度-4～4℃加入48％氟硼酸水溶液40.2g，滴加完毕后反应4小时，TLC检测无原料剩余，此时有固体析出，过滤，滤饼用冷水淋洗；将滤饼投入另一反应瓶内，加入200mL二甲苯，升温至120℃反应8小时，TLC检测无氟硼酸重氮盐，加入5％碳酸氢钠水溶液调节pH＝7.5-8.0，分层，有机相浓缩至不流液，得到2-氟-5-溴嘧啶；氮气保护下，向反应瓶内投入乙酰基乙酸乙酯13g和四氢呋喃100mL混合，降温至-5℃，并控制温度在-5～5℃下滴加20％叔丁醇钾四氢呋喃溶液61.7g，滴毕后0℃反应0.5小时，随后滴加含2-氟-5-溴嘧啶17.7g/四氢呋喃30mL混合溶液，滴毕后缓慢升温至室温，反应2小时，取样HPLC检测原料小于0.5％；加入40％醋酸水溶液淬灭，分层，有机相浓缩至不流液，加入碳酸钾55.3g和100 mL二甲基亚砜，升温至110℃，反应4小时，取样HPLC检测中间体剩余3％，降温至室温，加入100mL水，分层，水相甲基叔丁基醚萃取，合并有机相，碳酸氢钠水洗三次，有机相减压浓缩除掉甲基叔丁基醚，随后加入乙醇重结晶，得到2-甲基-5-溴嘧啶。

2.一种2-甲基-5-溴嘧啶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：氮气保护下，向反应瓶内投入2-羟基-5-溴嘧啶35g、三氯氧磷61.3g和甲苯200mL投入到反应釜内； 升温至35℃，滴加三乙胺40.5g，滴加结束后升温80～85℃下搅拌反应6小时，取样HPLC检测原料小于2％，降温，减压浓缩除去大部分甲苯和三氯氧磷，将反应液投入到10℃水中淬灭，用20％碳酸钠水溶液调节pH＝8-9，加入二氯甲烷萃取，减压浓缩至不流液，得到2-氯-5-溴嘧啶；氮气保护下，向反应瓶内投入乙酰基乙酸甲酯11.6g和2-甲基四氢呋喃100mL混合，降温至-5℃，并控制温度在-5～5℃下滴加40％叔戊醇钾/甲苯溶液30.3g，滴毕后0℃反应0.5小时，随后滴加含2-氯-5-溴嘧啶19.3g/2-甲基四氢呋喃30mL混合溶液，滴毕后缓慢升温至室温，反应2小时，取样HPLC检测原料小于0.5％；加入40％醋酸水溶液淬灭，分层，有机相浓缩至不流液，加入碳酸钾69.1g和130mL二甲基亚砜，升温至110℃，反应3小时，取样HPLC检测中间体剩余2％，降温至室温，加入100mL水，分层，水相甲基叔丁基醚萃取，合并有机相，用8％碳酸氢钠水洗三次，有机相减压浓缩除掉甲基叔丁基醚，随后加入乙醇重结晶，得到2-甲基-5-溴嘧啶。