[发明专利]一种α,α-双取代手性氨基酸酯的制备方法

说明书

本发明公开了一种α,α‑双取代手性氨基酸酯的制备方法，属于化学合成技术领域。本发明的方法以炔丙基酯化合物、芳胺为反应原料，以铜盐、手性配体和碱为催化体系，于有机溶剂中反应得到目标物α,α‑双取代手性氨基酸酯化合物。本发明具有底物普适性好、产率高、对映选择性好、易于实现工业化生产等优点。除此之外，本发明在药物活性分子的合成、多肽或蛋白质的修饰或合成中有很大的应用潜力。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种α,α-双取代手性氨基酸酯的制备方法，适用于非天然氨基酸的合成。

背景技术

α,α-双取代手性氨基酸及其衍生物是一类非常重要的有机合成中间体，广泛存在于天然产物和生物活性分子中。除此之外，非天然手性氨基酸也可用于多肽或蛋白质的合成或修饰，提高其抗降解能力。目前，合成α,α-双取代手性氨基酸的策略主要是利用含有氮原子和酯基的前体通过构筑C-C键来形成(Asian J.Org.Chem.2014,3,1234-1260.)。由于羧基α位具有亲核性，因此利用C-N键构筑α,α-双取代手性氨基酸局限于一些特殊的亲电性氮源，而且这类策略需要后续额外的还原步骤，生成大量的固体废弃物。现有技术也有关于合成α,α-双取代手性氨基酸的相关报道，但是均存在一些问题：

如2018年，王春江团队利用醛亚胺酯为前体，在钯和铜共催化下，通过构筑C-C键得到了一系列非天然手性氨基酸(J.Am.Chem.Soc.2018,140,1508-1513.)。

该反应需要事先合成含有氮原子和酯基的前体，而且所得产物不能直接分离，需要进一步通过NaBH₄还原。

又如2016年，Ooi团队利用亲电性的羟胺作为氮源，通过构筑C-N键形成了α,α-双取代手性氨基酸(Chem.2016,1,802-810.)。

该类反应需要特殊的亲电试剂作为氮源而且原料不易合成，不利于产物的多样性。

因此，如何利用商业化的自由胺为原料，通过构筑C-N键直接形成α,α-双取代的手性氨基酸，一直是尚未解决的科学难题。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种α,α-双取代手性氨基酸酯的制备方法，该方法产率高、对映选择性好、易于工业化生产。

为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：

本发明公开了一种α,α-双取代手性氨基酸酯的制备方法，包括：

以炔丙基酯化合物、芳胺为反应原料，以铜盐、手性配体和碱为催化体系，于有机溶剂中反应得到目标物α,α-双取代手性氨基酸酯化合物，其反应通式如下：

式中，R¹为烷基或芳基；R²为烷基；R³为芳基；LG为OAc，OBoc或OPiv等中的一种。

优选地，一种α,α-双取代手性氨基酸酯的制备方法，包括以下步骤：

1)在氮气气氛下，将铜盐、手性配体和有机溶剂充分混合均匀，冷却至-40℃；

2)将炔丙基酯化合物、芳胺和碱溶于有机溶剂中，然后加入步骤1)的反应体系中，反应处理24～72小时，反应产物去除溶剂后经硅胶柱色谱分离，得到α,α-双取代手性氨基酸酯。