[发明专利]一种包载加尼舍替与他达拉非的酶响应杂化纳米粒及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及包载加尼舍替与他达拉非的酶响应杂化纳米粒及其制备方法和应用，可有效对加尼舍替进行包裹从而降低其毒性，增加了药物的递送量，继而使加尼舍替的临床转化成为可能的问题，其解决的技术方案是，该纳米粒包括两亲性聚合物纳米粒子和包裹于两亲性聚合物纳米粒子外层的一种酶响应两亲性多肽的脂质体，还有包埋于所述的两亲性聚合物纳米粒子膜上的疏水性药物他达拉非以及包埋于外层的一种酶响应两亲性多肽的脂质体膜上的疏水性药物加尼舍替，本发明实现了对肿瘤微环境的调控和对肿瘤细胞的杀伤作用，从而实现了药物载体对药物逐级递送的效果，是纳米药物上的创新。

技术领域

本发明涉及纳米药物制剂领域，特别是一种包载加尼舍替与他达拉非的酶响应杂化纳米粒及其制备方法和应用。

背景技术

转化生长因子-β(TGF-β)是慢性肝病的调节因子，参与了从最初肝损伤、炎症和纤维化到肝硬化和肝细胞癌的所有疾病进展阶段。在肝癌中，TGF-β具有较强的侵袭性和侵袭性表型，触发癌细胞的上皮-间充质转化，肝纤维化沉积，基质金属蛋白酶-2、α-平滑肌肌动蛋白、胶原增多。此外，TGF-β信号通路在促进肿瘤生长中发挥重要作用，包括细胞生长，细胞分化，细胞凋亡，细胞动态平衡等其它细胞功能。其过程为TGF-βII是TGF-β的受体，TGF-β配体与II型受体结合，II型受体招募并磷酸化I型受体，I型受体再磷酸化受体调控的SMAD蛋白(R-SMAD)，这些蛋白再与coSMAD结合。R-SMAD/coSMAD复合体作为转录因子在细胞核内聚集，参与目标基因表达的调控。因此，阻断该通路可抑制肿瘤的生长。疏水性药物加尼舍替是一种新型的口服TGF-βRII小分子抑制剂，可特异性下调SMAD2和SMAD3的磷酸化，阻止SMAD2和SMAD3与SMAD4形成三聚体复合物，下调复合体在细胞核中的聚集，降低纤维化相关基因的表达。据报道加尼舍替在乳腺癌、结肠癌、肺癌和肝细胞癌的荷瘤动物模型中显示出抗肿瘤活性，但要达到最佳的抗肿瘤效果，仅阻断TGF-β信号通路是不足够的，加尼舍替联合程序性的细胞死亡受体-配体1(PD-L1)可提高结肠癌模型的肿瘤生长抑制效果，显示出联合靶向TGF-β和PD-1/PD-L1通路的潜在协同作用。加尼舍替是一种化疗药物具有一定的毒副作用，其毒性会造成一系列的并发症，如低白细胞计数或心脏衰竭，持续长期服用加尼舍替会导致动物心脏毒性，可能损害其他器官的生理功能。为解决此问题，可用纳米载体对加尼舍替进行包裹从而降低其毒性，增加了药物的递送量，继而使加尼舍替的临床转化成为可能。

肝细胞癌(Hepatocellularcarcinoma,HCC)是一种常见的致死性癌症，在世界范围内发病率呈上升趋势，占全球发病率第6位恶性肿瘤。虽然已经开发了许多治疗方法，但这些治疗方法的总体反应不足，且复发率高，肝癌患者的长期预后仍然很差。对于巴塞罗那临床肝癌(BarcelonaClinicLiverCancer，BCLC)分期0～C期肝癌，消融治疗是最常用的策略。单发肝癌病灶＜2cm的患者消融后总生存率与手术切除术相比无显著差异，但消融总体获益优于外科切除，因此推荐为一线治疗。在消融大肝癌(＞5cm)或外形极不规则病灶后残留的活性肿瘤组织是微波消融(MWA)术后复发的主要原因，因此迫切需要有效的辅助治疗。其中，纳米载药是一种新兴的肿瘤靶向给药技术，脂质体药物载体具有特异性高、载药效果好、释药速率适中以及稳定性好的优点，而且，脂质体药物载体制备方法简便，成本低。本研究旨在调控肿瘤微环境的智能型纳米药物增敏肝癌微波消融治疗的基础研究。