[发明专利]一种4,5-二羟基哒嗪的合成方法

说明书

本发明属于医药化合物的合成技术领域，具体公开了一种4,5‑二羟基哒嗪的合成方法。本发明采用3,4,6‑三氯哒嗪为原料，先与氢氧化钠水溶液反应得到化合物2；然后化合物2用钯碳氢化脱掉氯得到化合物3；化合物3与N‑氯代丁二酰亚胺反应得到化合物4；之后化合物4与氢氧化钠水溶液反应得到最终产品4,5‑二羟基哒嗪。本发明方法具有原料便宜易得，生产方便，易于提纯的优点，可开发为工业化生产方法。

技术领域

本发明涉及医药化合物的合成技术领域，具体涉及一种4,5-二羟基哒嗪的合成方法。

背景技术

4,5-二羟基哒嗪化合物是非常重要的一种医药中间体，是药物研发中使用频率非常高的关键核心结构。但是目前其合成方法仅有以下一种合成方法：

以4,5-二甲氧基哒嗪，通过路易斯酸，如三溴化硼等脱掉甲基的办法制备，合成方程式如下所示：

上述方法所使用的原料4,5-二甲氧基哒嗪的合成难度大，所以导致该原料非常昂贵。并且在甲基的脱除时，需要用到非常强的路易斯酸，如三溴化硼等，反应条件苛刻且危险。此外，还存在污染严重，环境非常不友好的缺点。

因此，开发新的合成4,5-二羟基哒嗪的方法，以替代以上现有的合成工艺，对实现4,5-二羟基哒嗪的绿色高效生产具有重要意义。

发明内容

本发明主要解决的技术问题是提供一种4,5-二羟基哒嗪的合成方法，本发明方法具有原料便宜易得，生产方便安全，环保等优点。

为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：一种4,5-二羟基哒嗪的合成方法，合成方法的反应方程式为：

所述合成方法包括以下步骤：

第一步：将3,4,6-三氯哒嗪(化合物1)加入到氢氧化钠水溶液中，搅拌反应得到化合物2；

第二步：将所述化合物2与钯碳混合，在氢气氛围下进行反应，制备得到化合物3；

第三步：将所述化合物3和N-氯代丁二酰亚胺(NCS)反应，制备得到化合物4；

第四步：将所述化合物4加入氢氧化钠水溶液中，然后加热反应，制备得到最终产物4,5-二羟基哒嗪(即化合物5)。

作为一种优选的实施方案，第一步中采用的氢氧化钠水溶液的质量百分比浓度为10～15％，更优选采用质量百分比浓度为10％的氢氧化钠水溶液。

第一步中的反应为常温反应，优选反应温度为20～30℃。

作为一种优选的实施方案，第二步中采用的钯碳为负载量10％的湿钯碳，其中10％是钯碳中钯金属的质量百分比含量(即负载量)。10％的湿钯碳就是含水55％的湿钯碳，负载量为10％。

在第二步中，所述化合物2与钯碳的质量比为10:(1～1.3)，优选为10:(1～1.1)。

在第二步反应中，反应体系中还加入三乙胺，以促进反应的进行。优选加入的三乙胺的摩尔量是所述化合物2摩尔量的0.5～0.8。

作为一种优选的实施方案，第三步中所述化合物3与N-氯代丁二酰亚胺(NCS)的摩尔比为1:(1～1.2)，反应在溶剂体系中进行，采用的溶剂为冰醋酸。

作为一种优选的实施方案，第四步中采用的氢氧化钠水溶液的质量百分比浓度为30～40％，进一步优选采用质量百分比浓度为30％的氢氧化钠水溶液。

第四步中反应温度为100～150℃，优选为120℃。

本发明还提供了一种4,5-二羟基哒嗪产品，采用本发明所述方法制得。