[发明专利]一组评估肾乳头状细胞癌进展风险的分子标记及其筛选方法和应用

说明书

本发明属于生物医药领域，具体涉及一组评估肾乳头状细胞癌进展风险的分子标记及其筛选方法和应用。该方法首先鉴定肾乳头状细胞癌的细胞起源，其次差异分析具有不同细胞起源的肾乳头状细胞癌个体之间及其对应的起源细胞类型之间的基因开放染色质活性评分，得到肾乳头状细胞癌源自细胞起源的分子标记组。该分子标记组可用于对肾乳头状细胞癌进行精确的分型，有助于在早期对将呈现不同恶性程度的肾乳头状细胞癌进行精确的进展风险预测，从而提高对恶性肾乳头状细胞癌诊断的准确性。此外，本发明还根据筛选的分子标记组及LDHA的表达量，建立了一套随机森林模型，用于早期对恶性肾乳头状细胞癌患者的高效精准识别，有助于对进展型肿瘤的早期介入和密切监测。

技术领域

本发明属于生物医药领域，尤其涉及一组评估肾乳头状细胞癌进展风险的分子标记及其筛选方法和应用。

背景技术

肾细胞癌是泌尿系统较常见的恶性肿瘤，其中肾乳头状细胞癌(papillary renalcell carcinoma)发病率仅次于肾透明细胞癌，可达到肾细胞癌总数的7.0％～14.0％。肾乳头状细胞癌在50～70岁人群多见，男性较女性发病率高，临床约有50％的患者因体检而发现。肾乳头状细胞癌具有很强的异质性，这种异质性一方面表现在临床诊断上，目前根据病理切片的临床诊断方法并不能令人满意，因为许多肾乳头状肾癌无法根据现有标准进行分类，从而给病理医生的早期诊断带来了很大的困难；另一方面，这种异质性还表现在患者术后的生存率上，一些患者经过肿瘤切除手术后，预后良好，但仍存在一部分进展型肾乳头状细胞癌患者术后出现了转移恶化，且一旦出现转移恶化目前仍无有效的药物治疗方案，因而给临床治疗带来了很大的困难。

随着分子生物学的不断发展，虽然已经观察到存活率较差的肾乳头状细胞癌患者表现出的一些分子特征，例如CpG岛甲基化表型(CIMP)，但由于检测手段较为复杂，目前还未能在临床上应用，此外尚不清楚这种特征是肿瘤进展的原因还是肿瘤进展的结果。

对其他肿瘤的研究表明，肿瘤的异质性来源于肿瘤不同的细胞起源。细胞起源是第一个遭受致癌突变的正常细胞，该突变决定了肿瘤细胞的命运和病理。在乳腺癌和成胶质细胞瘤的研究中显示，不同细胞中的相同基因突变可导致不同的形态、表型和恶性程度。此外，还有研究表明造血干细胞来源的白血病显示出比粒细胞巨噬细胞祖细胞来源的白血病更高的甲基化水平，这也表明异源性肿瘤的分子特征可以由细胞起源所决定，即不断发展的肿瘤细胞中一直保留着的细胞起源的分子特征，是早期诊断有力的生物标志物，肾乳头状细胞癌的细胞起源可能是近端肾小管细胞或远端集合管主细胞。

针对肾乳头状细胞癌的异质性进行更精细、精确的分子分型，尤其是更精确地鉴定出具有高进展风险的患者，对于改善早期诊断及改善患者的预后是至关重要的。

发明内容

1.发明目的

本发明的目的在于提供一组可以评估肾乳头状细胞癌进展风险的分子标记的筛选方法，通过该方法筛选的分子标记组源自肾乳头状细胞癌的细胞起源，可以对肾乳头状细胞癌进行精确的分型，并评估其进展风险。本发明还根据筛选的分子标记组的表达量及LDHA的表达量，构建了一个通过随机森林算法训练好的模型，用于实现在早期对恶性肾乳头状细胞癌患者的高效精准识别。

2.技术方案

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

一种评估肾乳头状细胞癌进展风险的分子标记的筛选方法，该方法包括如下步骤：

(1)鉴定肾乳头状细胞癌的细胞起源；

(2)基于基因开放染色质活性评分对肾乳头状细胞癌不同的起源细胞类型之间进行差异分析，得到不同起源细胞类型各自的分子特征；

(3)基于基因开放染色质活性评分对具有不同细胞起源的肾乳头状细胞癌亚型之间进行差异分析，得到具有不同细胞起源的肾乳头状细胞癌亚型各自的分子特征；