[发明专利]微环境响应型聚合物前药共递送凝胶系统的制备方法及用途

说明书

本发明公开了微环境响应型聚合物前药共递送凝胶系统的制备方法及用途，通过迈克尔加成反应由双巯基或多巯基小分子对酸响应型聚合物前药中的双键进行巯基化修饰，再通过迈克尔加成反应由两端连有双键的肿瘤微环境响应型交联剂交联，最后通过溶剂交换法制备纳米凝胶并载入可调节肿瘤微环境的药物。本发明通过对化疗药物结构修饰、交联载药，实现对不同药物逐级定点的释放，减小了药物的全身毒副作用，改善了不同药物的协同作用。

技术领域：

本发明涉及高分子材料学和药物制剂制备方法及用途，特别涉及微环境响应型聚合物前药共递送凝胶系统的制备方法和应用。

背景技术：

当今，化疗药已被广泛用于防止癌细胞的增殖、渗透和转移。然而，由于许多化疗药往往选择性较低且水溶性较差，大大限制了它们的临床应用。而在过去的几十年中，人们尝试了许多方法来改善这一类化疗药物的应用，各种载药系统如聚合物前药、脂质体、聚合物胶束等也被研发，用于这类化疗药物的可控释放。而基于两亲性聚合物-药物偶联物形成的微环境响应型聚合物前药共递送凝胶系统结合了聚合物前药与聚合物胶束的优点，通过对化疗药物进行结构修饰，改善了化疗药物的水溶性，并能够利用肿瘤微环境和正常组织中的一些特殊差异，如pH、氧化还原、酶等环境的不同，在特定刺激下进行酶和/或化学转化以释放活性药物发挥所需的药理活性，提高药物靶向到肿瘤组织与细胞的选择性，降低了药物的毒副作用。

据研究，人体血液正常pH值为7.35-7.45，实体肿瘤间质pH值为6.5-7.2，肿瘤细胞内涵体中pH值为5.0-6.0，溶酶体中pH值为4.5-5.0。这是由于肿瘤细胞的增殖速度过快，实体瘤内部的缺氧状态使得肿瘤细胞通过无氧呼吸代谢，产生了大量乳酸，且由于肿瘤内部血管系统缺乏，难以将这些乳酸排出蓄积在肿瘤部位，从而导致肿瘤组织形成酸性环境。因此，肿瘤中的这些酸性环境可以作为信号用于触发聚合物前药的断裂释放。

此外，肿瘤组织中往往具有较高的活性氧(ROS)水平、高含量的谷胱甘肽(GSH)，某些酶(如基质金属蛋白酶、肿瘤白蛋白代谢蛋白酶、溶酶体酶、磷酯酶A2等)的过度表达等，故可以以此为刺激信号，设计肿瘤微环境响应型聚合物前药共递送凝胶药物系统，实现药物在肿瘤微环境的靶向释放，减少药物的副作用。

发明内容

本发明的目的是提供一种微环境响应型聚合物前药共递送凝胶系统的制备方法和用途。

技术方案：本发明所述微环境响应型聚合物前药共递送凝胶系统的制备方法，是通过迈克尔加成反应由双巯基或多巯基小分子对酸响应型聚合物前药中双键进行巯基化修饰，随后通过迈克尔加成反应由两端连有双键的肿瘤微环境响应型交联剂交联，再通过溶剂交换法制备纳米凝胶并载入可调节肿瘤微环境的药物制备得到。

进一步地，所述酸响应型聚合物前药主要是由包含丙烯双键单元的乙烯基醚丙烯酸酯及其衍生物与含羟基化疗药物通过酸响应型缩醛键连接，形成药物-小分子复合物，然后再通过迈克尔加成反应与巯基化PEG或带其他配体的巯基化PEG连接，即得所述酸响应型聚合物前药。

进一步地，所述包含丙烯双键单元的乙烯基醚丙烯酸酯及其衍生物选自乙烯基乙醚丙烯酸酯(VEA)或乙烯基乙醚甲基丙烯酸酯(VEMA)。

进一步地，所述含羟基化疗药物选自紫杉醇、多西紫杉醇、羟基喜树碱或雌二醇。

进一步地，所述聚乙二醇的PEG分子量为0.5～20kDa。

进一步地，所述带配体修饰的PEG为巯基化PEG。

上述技术方案中，所述迈克尔加成反应，是将酸响应型聚合物前药溶于有机溶剂中，加入双巯基或多巯基小分子，在惰性气体保护下，进行迈克尔加成反应，制备巯基化酸敏感聚合物前药。

作为优选，所述有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃或二氯甲烷；酸响应型聚合物前药与双巯基或多巯基小分子的摩尔比为1∶(3～6)。