[发明专利]微环境响应型聚合物前药共递送凝胶系统的制备方法及用途

权利要求书

1.一种微环境响应型聚合物前药共递送凝胶系统的制备方法，其特征在于：先通过迈克尔加成反应由双巯基或多巯基小分子对酸响应型聚合物前药中的双键进行巯基化修饰，再通过迈克尔加成反应由两端连有双键的肿瘤微环境响应型交联剂交联，最后通过溶剂交换法制备纳米凝胶并载入可调节肿瘤微环境的药物即可。

2.根据权利要求1所述的微环境响应型聚合物前药共递送凝胶系统的制备方法，其特征在于：所述酸响应型聚合物前药由包含丙烯双键单元的乙烯基醚丙烯酸酯及其衍生物与含羟基化疗药物通过酸响应型缩醛键连接，形成药物-小分子复合物，然后再通过迈克尔加成反应与巯基化PEG或带其他配体的巯基化PEG连接，即得。

3.根据权利要求2所述的酸响应型聚合物前药，其特征在于：所述包含丙烯双键单元的乙烯基醚丙烯酸酯及其衍生物选自乙烯基乙醚丙烯酸酯(VEA)或乙烯基乙醚甲基丙烯酸酯(VEMA)。

4.根据权利要求2所述的酸响应型聚合物前药，其特征在于：所述含羟基化疗药物选自紫杉醇、多西紫杉醇、羟基喜树碱或雌二醇；所述聚乙二醇PEG分子量为0.5～20kDa；所述带其他配体的巯基化PEG包括NH₂-PEG-SH、MAL-PEG-SH、NHS-PEG-SH或COOH-PEG-SH。

5.根据权利要求1所述的微环境响应型聚合物前药共递送凝胶系统的制备方法，其特征在于：所述双巯基或多巯基小分子包括：

R为C2-C8烷、

6.根据权利要求1所述的微环境响应型聚合物前药共递送凝胶系统的制备方法，其特征在于：所述两端连有双键的肿瘤微环境响应型交联剂选自基质金属蛋白酶9(MMP-9)酶敏感多肽、基质金属蛋白酶2(MMP-2)敏感多肽、基质金属蛋白酶1(MMP-1)敏感多肽、基质金属蛋白酶7(MMP-7)敏感多肽、肿瘤白蛋白代谢蛋白酶敏感多肽、溶酶体酶(组织蛋白酶B)敏感多肽、磷酯酶A2(sPLA2)敏感多肽或

7.根据权利要求1所述的微环境响应型聚合物前药共递送凝胶系统的制备方法，其特征在于：所述调节肿瘤微环境的药物选自TGF-β抑制剂、吡非尼酮(PFD)、洛沙坦(Losartan)、松弛肽(Relaxin)、菠萝蛋白酶(Bromelain)、肿瘤坏死因子-α(TNF-a)和衍生品、血小板衍生的生长因子(PDGF)拮抗剂、血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂或多激酶抑制剂索拉菲尼(Sorafenib)。

8.权利要求1-7任一项所述的微环境响应型聚合物前药制成的纳米粒子。

9.权利要求1-7任一项制备得到的微环境响应型聚合物前药共递送凝胶系统作为药物载体的应用。

10.权利要求1-7任一项制备得到的微环境响应型聚合物前药共递送凝胶系统在制备抗肿瘤药物中的应用。