[发明专利]一种替硝唑工艺杂质及其合成方法

说明书

本发明涉及化学合成技术领域，具体公开一种替硝唑工艺杂质及其合成方法。所述替硝唑工艺杂质的结构如式(Ⅰ)所示，合成方法包括如下步骤：以4‑硝基咪唑和羟基乙硫醚为原料，以苯类化合物为溶剂，在浓硫酸的作用下进行缩合反应，得式(Ⅱ)所示的化合物；式(Ⅱ)所示的化合物在可溶性钼酸盐的催化作用下，经双氧水氧化，得式(Ⅰ)所示的替硝唑工艺杂质。本发明通过特定的合成工艺，制备得到了纯度可达99.7％以上的替硝唑工艺杂质，解决了替硝唑工艺杂质对照品来源的问题，有利于进一步完善替硝唑原料药或其制剂的质量标准。

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及一种替硝唑工艺杂质及其合成方法。

背景技术

替硝唑属于硝基咪唑类抗菌药，是一种高效的抗阿米巴和抗厌氧菌的药物，与传统的抗厌氧菌药物甲硝唑相比具有药效好、副作用小等优点。替硝唑常与其他抗厌氧菌药物联合使用，以治疗各种厌氧菌引起的败血症、呼吸道感染、腹腔盆腔感染等疾病，不良反应较少。

2-甲基-5-硝基咪唑是合成替硝唑的重要原料，但是，2-甲基-5-硝基咪唑中也会含有多种杂质，有些杂质可能会参与到合成替硝唑的合成反应中，且假如2-甲基-5硝基咪唑原料中杂质的含量较高，会直接导致替硝唑产品的纯度和收率降低，从而导致替硝唑制剂的质量降低，甚至影响该药物临床使用的安全性和有效性。为了保证并提高替硝唑产品和制剂的质量，保证药物的安全性和有效性，需要对替硝唑合成过程中和制剂中的杂质进行详细的研究和监控。虽然现有文献和资料报道了一些替硝唑的相关杂质，但对替硝唑合成工艺过程中产生的新颖结构的杂质的研究是一个动态发展和不断推进的过程，可应用于替硝唑的杂质分析，进一步完善替硝唑原料药或其制剂的质量标准。

发明内容

鉴于此，本发明提供一种替硝唑工艺杂质及其合成方法，该方法步骤短、操作简单，反应条件温和，且纯度高。

为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是：

一种替硝唑工艺杂质，其结构如式(Ⅰ)所示：

发明人在合成替硝唑的研发过程中发现意外发现了一种新的杂质，为了确认这种杂质的结构，经过多方寻找产生这种杂质的原因，发明人发现是由于2-甲基-5-硝基咪唑中含有4-硝基咪唑杂质。经过检测多批2-甲基-5硝基咪唑原料，发现4-硝基咪唑杂质的含量差异较大，含量在0.1％-0.75％范围内浮动。4-硝基咪唑杂质会参与合成替硝唑的反应，生成4-硝基咪唑的衍生杂质，假如替硝唑的合成精制工艺不能有效将衍生杂质除去，会导致该衍生杂质在终产品中残留，对替硝唑产品的质量产生影响。由于2-甲基-5-硝基咪唑原料中4-硝基咪唑的含量有的高达0.75％，因此，有必要对替硝唑中4-硝基咪唑的衍生杂质进行检测控制。

发明人经过多方面分析确定，4-硝基咪唑衍生杂质的结构如式(Ⅰ)所示，是一种新发现的工艺杂质，命名为1-(2-(乙基磺酰基)乙基)-5-硝基-1H-咪唑。为了更有效的控制替硝唑产品的质量，检测替硝唑产品中是否含有式(Ⅰ)所示的杂质，本发明合成了该杂质，且合成的杂质纯度较高，可达99.7％以上，可以作为杂质检测的对照品，以验证不同来源的原料是否可以生产合得到合格的替硝唑产品，从而保证替硝唑产品的安全性和有效性，对替硝唑原料的质量控制以及后续的制剂研究具有十分重要的意义。

本发明还提供了替硝唑工艺杂质的合成方法，包括如下步骤：

以4-硝基咪唑和羟基乙硫醚为原料，以苯类化合物为溶剂，在浓硫酸的作用下进行缩合反应，得式(Ⅱ)所示的化合物；

式(Ⅱ)所示的化合物在可溶性钼酸盐的催化作用下，经双氧水氧化，得式(Ⅰ)所示的替硝唑工艺杂质；