[发明专利]抗体偶联药物的药物组合物、制剂及其制备方法、用途

说明书

本发明公开了抗体偶联药物的药物组合物、制剂及其制备方法、用途。本发明提供了一种药物组合物，其包括下述组分：5～25mg/mL的F0124‑ADC；7～90mg/mL的蛋白质保护剂；0.05～1.0mg/mL的表面活性剂；5～20mM的缓冲盐；水；所述药物组合物的pH值为5.0～5.5；其中，F0124‑ADC为抗体偶联物。该药物组合物极大改善了药物的生产、储存及使用稳定性，避免了小分子活性物的过早释放；通过长期稳定性实验验证了该配方能满足F0124‑ADC的临床需求；提高了临床使用的安全性。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含F0124-ADC抗体偶联药物的药物组合物、制剂及其制备方法、用途。

背景技术

癌症是严重威胁人类生存和社会发展的重大疾病，是中国乃至全世界最严重的公共卫生问题之一。根据2020年美国癌症统计报告(Cancer statistics，2020)显示，美国预计2020年将出现1,806,590新增癌症病例和606,520例癌症死亡病例[1]。根据2019年中国国家癌症中心发布的癌症报告显示，2015年全国新发恶性肿瘤病例约392.9万例，恶性肿瘤发病率为285.83/10万(男性305.47/10万，女性265.21/10万)。同年恶性肿瘤死亡病例约为233.8万，死亡率为170.05/10万(男性210.10/10万，女性128.00/10万)。中国常见的恶性肿瘤为肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌和女性乳腺癌等，前10位发病约占全部恶性肿瘤新发病例的76.70％。肺癌、肝癌、胃癌、食管癌和结直肠癌等是主要的肿瘤死因，前10位死亡病例约占全部恶性肿瘤死亡病例的83.00％。因此，世界卫生组织(World Health Organization，WHO)把攻克癌症列为一项首要任务。

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，其中三阴性乳腺癌(TNBC)占所有乳腺癌病理类型的10％～20％，多发于绝经前女性，侵袭性强，易转移，预后极差，确诊后的生存期通常不超过20个月，5年生存率不足15％。TNBC对激素疗法和靶向治疗都不敏感，一般按照预后较差的乳腺癌进行常规治疗，标准疗法是术后使用含有蒽环类或紫杉醇类的辅助化疗。因此，研究者们仍在尝试寻找新的机制来对抗耐药后的转移性三阴性乳腺癌。

尿路上皮癌(Urothelial Carcinoma，UC)是起源于尿路上皮的一种多源性的恶性肿瘤，包括肾盂癌、输尿管癌、膀胱癌以及尿道癌，是最常见的泌尿系统肿瘤。其中尿路上皮癌可分为非肌层浸润性尿路上皮癌和肌层浸润性尿路上皮癌。而10％-15％的肌层浸润性尿路上皮癌患者在确诊时已出现转移。对于T3-T4和(或)N+Mo的高危患者5年生存率仅为25％-35％。

人滋养层细胞表面糖蛋白抗原(Trop-2)，又名肿瘤相关钙信号转导子2(TACSTD2)，是TACSTD2基因的蛋白质产物，是在人类癌症中高度表达的I型细胞表面糖蛋白。目前发现Trop-2在胚胎发育和肿瘤细胞增殖转移的过程中具有重要意义。流行病学证明Trop-2与多种肿瘤的发展和预后相关，可成为抗体药物研发的靶点。Trop-2抗体结合Trop-2内吞效率很高，也适合开发抗体偶联药物(Antibody-drug conjugate，ADC)。然而Trop-2在许多健康组织也有较高的表达，包括肾脏、胰腺和肝脏等，靶向Trop-2的ADC药物需要兼顾药效和安全性。

Immunomedics Inc在美国市场推出首个商业化产品TRODELVY^TM(Sacituzumabgovitecan-hziy，代号IMMU-132)。TRODELVY由靶向Trop-2的抗体与化疗药物伊利替康的活性代谢物SN-38通过pH敏感性连接子连接而成，药物-抗体比高达7.6:1。美国FDA于2020年4月加速批准TRODELVY上市，用于治疗既往至少接受过两次治疗的转移性三阴性乳腺癌(mTNBC)患者。此次批准是基于一项多中心、单臂、II期临床试验中的肿瘤客观应答率(ORR)和应答持续时间(DoR)数据。108例既往接受过3线(中位数，范围：2～10)治疗的三阴乳腺癌患者的ORR为33.3％(95％CI：24.6％～43.1％)，中位DoR为7.7个月(95％CI：4.9～10.8个月)。