[发明专利]酪氨酸激酶抑制剂与抗PD-1抗体联合在制备治疗肿瘤药物中的用途

说明书

本公开涉及酪氨酸激酶抑制剂与抗PD‑1抗体联合在制备治疗肿瘤药物中的用途。具体而言，本公开涉及的酪氨酸激酶抑制剂为式I所示化合物或其可药用盐，涉及的抗PD‑1抗体或其抗原结合片段的轻链可变区包含分别如SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；所述的抗PD‑1抗体或其抗原结合片段的重链可变区包含分别如SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。

技术领域

本公开属于医药领域，涉及酪氨酸激酶抑制剂与抗PD-1抗体联合在制备治疗肿瘤药物中的用途。

背景技术

根据2019年全国肿瘤登记中心对2015年恶性肿瘤登记资料研究显示，中国甲状腺癌每年新发病例数为20.1万，发病率为14.6人/每10万人。

甲状腺癌从分化来源，可以分为甲状腺滤泡细胞来源的甲状腺癌和神经内分泌C细胞来源的甲状腺癌。分化型甲状腺癌(Differentiated Thyroid Cancer,DTC)和甲状腺未分化癌(Anaplastic Thyroid Cancer，ATC)是甲状腺滤泡细胞来源的甲状腺癌。

DTC是甲状腺癌的最主要类型，约占所有新发甲状腺癌类型的90％，而且是一类预后最好的甲状腺癌。分化型甲状腺癌中分化程度较高的类型包括，乳头状甲状腺癌(Papillary Thyroid Cancer，PTC)、滤泡状甲状腺癌(Follicular Thyroid Cancer，FTC)和Hürthle细胞甲状腺癌(HürthleCell Thyroid Cancer)。低分化甲状腺癌(PoorlyDifferentiated Thyroid Cancer，PDTC)也是一种来源于滤泡的甲状腺癌，但相比于DTC更具有侵袭性。ATC占甲状腺癌的比例很低，一般＜1％，同样也是甲状腺滤泡细胞来源的甲状腺癌。

甲状腺髓样癌(Medullary Thyroid Cancer，MTC)是一类起源于神经棘演化的滤泡旁神经内分泌细胞C细胞(可以分泌降钙素)，一般占甲状腺癌的1～2％。甲状腺髓样癌一般可以分为散发性和遗传性两类，其中散发性甲状腺髓样癌约占甲状腺髓样癌患者的80％。

有近50％的ATC患者在确诊时已经发生远处转移。目前对于ATC的治疗手段比较匮乏，第1年的死亡率接近90％。ATC最容易发生转移的部位是肺(占80％)，其次是骨转移(6％～16％)和脑转移(5％～13％)。局部快速进展导致的窒息是最常见的死亡原因。对于ATC的治疗需要多学科会诊模式(MDT)，综合使用手术、放/化疗进行。但目前研究发现这种治疗模式对于晚期转移性ATC的患者无效，因此姑息治疗仍是目前对该类患者的主要治疗手段。但对于具有BRAFV600E突变的ATC患者(一般大约有20％～50％的ATC肿瘤中具有BRAFV600突变)，目前研究显示达拉非尼(Dabrafenib)联合曲美替尼(Trametinib)具有良好的效果。2018年5月4日，美国食品药品监督管理局(FDA)批准达拉非尼(Dabrafenib)联合曲美替尼(Trametinib)用于治疗具有BRAFV600E突变的ATC患者。尚无酪氨酸激酶抑制剂被批准用于治疗ATC患者。

PD-1或其配体PD-L1的免疫抑制剂(包括Nivolumab、Pembrolizumab以及Atezolizumab等)已被证实为一种很有前景的肿瘤免疫治疗途径，在包括黑色素瘤、非小细胞肺癌以及肾细胞癌等多个肿瘤中取得成功。目前已在部分ATC肿瘤表面发现PD-L1，并在其周围存在浸润淋巴细胞。Ahn等通过免疫组织化学回顾性分析了407例原发性甲状腺癌的病理组织，其中有22.2％的ATC中表达PD-L1，远高于甲状腺乳头状癌(6.1％)和甲状腺滤泡癌(7.6％)。而Wu等在评估了13例ATC患者后发现，有3例(23％)患者检测到了PD-L1表达。因此使用PD-1或其配体PD-L1的免疫抑制剂联合靶向治疗，可能会使部分ATC患者症状缓解，延长生存期。