[发明专利]改善药代动力学的具有跨pH范围差异结合的抗TFPI抗体变体

说明书

公开的抗体结合TFPI并且抑制其抗凝血功能，并且在pH6.0下比pH7.0下具有对TFPI更低的亲和力。由于减少了靶介导的清除，将抗体/抗原复合物内吞并且运输至溶酶体(在此两种组分均被降解)的过程，在pH6下较低的亲和力改善了循环半衰期(T1/2)。在pH6.0下较低的亲和力导致溶酶体靶向前复合物的破坏，并且允许所述抗体的再循环。根据使用的方法公开了通过组氨酸取代对抗体结合的特异性修饰。

本申请是申请日2014年3月14日，申请号201480016248.5，发明名称为“改善药代动力学的具有跨pH范围差异结合的抗TFPI抗体变体”的中国发明专利的分案申请。

对相关申请的交叉引用

本申请要求享有于2013年3月15日提交的美国临时申请号61/798,261的权益，所述申请通过引用并入本文。

背景技术

目前的血友病A和B患者的预防性管理是替代FVIII或FIX(重组的或血浆衍生的产品)。这些治疗每周施用两次或三次，为遵守其预防方案给患者造成了沉重负担。尽管严格管理和严格坚持，患者通常会经历偶发的突破性出血(breakthrough bleed)并需要按需治疗。如果没有适当的管理，频繁和严重出血导致显著发病率，特别是血友病性关节病(hemarthropathy)。尽管用于治疗血友病A和B患者的现有药物有确切疗效，大多数青年、青少年和老年人决定通过减少在常规基础上采取的注射次数来减轻预防负担。该做法进一步损害了对充分管理出血所需的保护。

因此，显著提供保护并需要相对不频繁施用的试剂是最期望的。最优的治疗应通过每周或较少频繁的给药提供保护。鉴于目前的竞争环境，静脉内地(i.v.)或皮下地(s.c.)施用的每周一次的治疗可在接下来的3-4年内实现。因此，i.v.或s.c.施用的试剂应提供具有相当保护的优秀施用概况。在可以实现皮下施用的事件中，由于该方法减少的侵入性，每周一次给药还可以对未来治疗前景提供显著的价值。

目前血友病治疗的另一个主要问题是针对因子VIII或因子IX的抑制性抗体的开发。约25％的FVIII治疗的患者产生针对FVIII的抑制剂或中和抗体。虽然较不频繁，也在FIX治疗的患者中发现了抑制剂。抑制剂的发展显著地降低替代治疗的有效性并对用于在血友病患者中管理出血提出了挑战。目前对具有对FVIII或FIX抑制剂的患者的出血的治疗是使用重组因子VIIa或血浆衍生的FEIBA的旁路治疗(bypass therapy)。rFVIIa的半衰期相当短(-2小时)且因此在这些患者的预防性治疗是不常见的[Blanchette,Haemophilia16(supplement 3):46-51,2010]。

为了解决这些未被满足的医疗需求，已开发了作为长效剂针对组织因子途径抑制物(TFPI)的抗体。见WO 2010/017196；WO 2011/109452；WO 2012/135671。TFPI是启动凝血途径的组织因子的主要抑制剂，其在血友病患者(Persons with Hemophilia，PWH)中是完整的，并因此抑制TFPI可以在展示对FVIII或FIX的抑制性抗体的PWH中恢复止血。除了允许达到该目标，单克隆抗体(mAb)疗法的治疗剂已显示比重组置换替代因子具有显著更长的循环半衰期(长达3周)。抑制TFPI的抗体还具有随皮下注射的显著生物利用度。因此，抗TFPI单克隆抗体治疗将满足对PWH和具有抑制剂的PWH的皮下注射的、长效止血保护的重要的未满足的医学需求。