[发明专利]一种LCZ696杂质及其制备方法

说明书

本发明公开了一种LCZ696杂质及其制备方法，包括如下步骤：以(2R,4S)‑5‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑4‑((叔丁氧羰基)氨基)‑2‑甲基戊酸为原料，用苄基保护羧基，脱除叔丁氧羰基，再依次与琥珀酸酐发生酰基化反应、与醇发生酯化反应，最后脱除苄基保护基得LCZ696杂质。本发明的方法操作简单，效率高，整个工艺实验条件要求低，路线经济环保，可作为杂质研究的对照品用于LCZ696含量测定，有效保障LCZ696的用药安全。

技术领域

本发明属于对照品合成领域，具体涉及一种LCZ696杂质及其制备方法。

背景技术

LCZ696是一种双效血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，具有独特的作用模式，被认为能够减少衰竭心脏的应变。其作用机理是通过抑制脑啡肽酶的活性，提供血液中B型利钠肽的含量，发挥其保护心脏的作用，同时体内血管紧张素II浓度的增加可进一步加重血管收缩，减少风险心力衰竭患者的心血管死亡及住院治疗慢性心力衰竭(NYHAII-IV级)和降低射血分数，是广大心脑疾病患者的福音。

药物安全是建立在药物的质量可控这一重要物质基础之上的，药物的稳定性、活性成分含量性等是药物安全的关键性指标。药物杂质是影响药物质量的重要因素之一，对药物杂质进行规范研究，并严格控制药物中杂质的含量，是药物品质的重要保证。药物杂质对照品的合成研究对药物检测方法以及质量标准的建立起着强有力的促进作用。因此，需要合成相应的药物杂质为药品研究提供对照品，同时开发简单、高效地制备该化合物的方法对药物杂质的合成和药品质量控制具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种LCZ696杂质及其制备方法，该方法工艺简单，制备出的产品纯度高，为LCZ696的质量控制提供合格的杂质对照品，有利于用药的安全性。

为了达到上述目的，本发明提供了一种LCZ696杂质，该杂质具有如下式I所示的分子结构：

其中，R为烷基、烯基、炔基、芳基、杂环芳基或杂环基。

本发明还提供了上述LCZ696杂质的制备方法，包括如下步骤：

(1)将(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸溶于有机溶剂，然后与苄卤和碱的反应得到(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸苄酯；具体反应式如下：

(2)将步骤(1)的(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸苄酯与酸性溶液反应得到(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸苄酯盐酸盐；具体反应式如下：

(3)将步骤(2)的(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸苄酯盐酸盐溶于有机溶剂，在碱的作用下与琥珀酸酐反应得到(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-(3-羧基丙酰胺基)-2-甲基戊酸苄酯；具体反应式如下：

(4)将步骤(3)的(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-(3-羧基丙酰胺基)-2-甲基戊酸苄酯溶于有机溶剂中，在缩合剂及催化剂作用下与醇缩合得到(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-(4-烃氧基丁二酰胺基)-2-甲基戊酸苄酯，最后，将产物溶于有机溶剂，用钯碳催化氢化得到LCZ696杂质；具体反应式如下：

进一步的，该制备方法具体包括如下步骤：