[发明专利]一种LCZ696杂质及其制备方法

权利要求书

1.一种LCZ696杂质，其特征在于：该杂质具有如下式I所示的分子结构：

其中，R为烷基、烯基、炔基、芳基、杂环芳基或杂环基。

2.权利要求1所述的LCZ696杂质的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：

(1)将(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸溶于有机溶剂，然后与苄卤和碱的反应得到(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸苄酯；具体反应式如下：

(2)将步骤(1)的(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸苄酯与酸性溶液反应得到(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸苄酯盐酸盐；具体反应式如下：

(3)将步骤(2)的(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸苄酯盐酸盐溶于有机溶剂，在碱的作用下与琥珀酸酐反应得到(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-(3-羧基丙酰胺基)-2-甲基戊酸苄酯；具体反应式如下：

(4)将步骤(3)的(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-(3-羧基丙酰胺基)-2-甲基戊酸苄酯溶于有机溶剂中，在缩合剂及催化剂作用下与醇缩合得到(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-(4-烃氧基丁二酰胺基)-2-甲基戊酸苄酯，最后，将产物溶于有机溶剂，用钯碳催化氢化得到LCZ696杂质；具体反应式如下：

3.根据权利要求2所述的LCZ696杂质的制备方法，其特征在于：步骤(1)、步骤(3)、步骤(4)中，所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇中的一种或多种。

4.根据权利要求2所述的LCZ696杂质的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸与苄卤的摩尔比为1∶1～2，所述苄卤为苄溴或苄氯，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、吡啶或哌啶。

5.根据权利要求2所述的LCZ696杂质的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述酸性溶液为三氟乙酸、氯化氢乙酸乙酯溶液或氯化氢四氢呋喃溶液。

6.根据权利要求2所述的LCZ696杂质的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸苄酯与琥珀酸酐的摩尔比为1∶1～2，所述碱为碳酸钠、二乙胺、三乙胺、吡啶或哌啶。

7.根据权利要求2所述的LCZ696杂质的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，所述缩合剂为二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺或1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶、吡啶、三乙胺、N,N-二甲基甲酰胺或6-氯-1-羟基苯并三氮唑，所述(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-(3-羧基丙酰胺基)-2-甲基戊酸苄酯与醇的摩尔比为1：1～2，所述(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-(3-羧基丙酰胺基)-2-甲基戊酸苄酯与缩合剂的摩尔比为1：1～1.5，所述(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-(3-羧基丙酰胺基)-2-甲基戊酸苄酯与催化剂的摩尔比为1：0.1～0.2。