[发明专利]一种手性α-羟基-β-酮酸酯化合物的制备方法

说明书

本发明公开了一种手性α‑羟基‑β‑酮酸酯的制备方法，属于有机不对称催化技术领域。本发明中，一种手性α‑羟基‑β‑酮酸酯化合物的制备：将α,β‑不饱和酯与金鸡纳碱衍生的相转移催化剂在有机溶剂中混合，加入乙酸、高锰酸钾和少量添加剂。反应，待起始原料完全反应后，将反应混合物过滤。接着再蒸发溶剂，并用硅胶柱快速纯化，提纯即可得到高对映选择性的手性α‑羟基‑β‑酮酸酯化合物。本发明实现了手性α‑羟基‑β‑酮酸酯的高效不对称合成，为合成手性α‑羟基‑β‑酮酸酯提供了新思路和新方法，拓宽了底物的适用范围。

技术领域

本发明涉及有机不对称催化领域，具体的涉及一种手性α-羟基-β-酮酸酯的合成方法。

背景技术

手性α-羟基-β-酮酸酯是多种天然产物和药物中常见的结构单元。该结构在药物化学领域具有广泛的应用，其中比较常见的药物如抗生素：Kjellmanianone，Hamigeran A等。手性α-羟基-β-酮酸酯存在于合成具备生物活性的天然产物的关键中间体中，例如抗癌药物长春多灵及其类似物、喜树碱等。手性α-羟基-β-酮酸酯还存在于合成吡唑啉类杀虫剂茚虫威(Indoxacarb)的关键中间体中。这种杀虫剂的S构型才是杀虫的有效构型。与手性药物一样，使用手性纯的杀虫剂更有益于提高产品的有效活性及环境的保护。因而在农药及医药行业中，开发经济高效的单一光学活性的异构体已经成为一种趋势。

目前人们已经开发了许多方法来制备α-羟基-β-酮酸酯。2013年，Qu利用酒石酸衍生的手性胍催化剂催化α-羟基化反应，并获得了一系列高产率和优异的对映选择性的产物(Org.Lett.2013,15,3106-3109)。不过此反应在底物选择上受限，影响其广泛应用。2012，Yamamoto首次介绍了一种铜催化二氧化锰氧化β-酮酸酯的反应体系(J.Am.Chem.Soc.2012,134,18566-18569)。这种新的策略能够获得对映体富集的α-羟基-β-酮酸酯，然而该策略下的反应会有副产物生成，且需要两步转化才能获得手性α-羟基-β-酮酸酯化合物。

2014年，Gao利用二萜生物碱——乌甲素及其衍生物制成了新型的有机催化剂，并以其催化β-酮酸酯的α-羟基化反应(Eur.J.Org.Chem.2014,2014,3491-3495)。在温和条件下，该反应的收率很高，对映选择性可达92％ee。然而该方法下的催化剂用量为10mol％，相对较高。2020年，Meng报道了由修饰的金鸡纳碱衍生的相转移催化剂催化的β-酮酸酯的不对称α-羟基化反应(Synth.Commun,2020,50,2478-2487)。不过该反应的对映体过量值在80％左右，不太理想。Tan课题组曾使用手性双胍盐Bisguanidinium不对称催化高锰酸钾氧化烯烃以获得高对映选择性的α-羟基-β-酮酸酯，然而该策略在底物范围上有所限制(J.Am.Chem.Soc,2015,137,10677-10682)。

本发明针对合成高对映选择性的α-羟基-β-酮酸酯化合物的难点，发明了一种α，β-不饱和酯为烯烃原料，以手性季铵盐为催化剂，以高锰酸钾为氧化剂的氧化烯烃方法，发生氧化羟基化，得到了一系列高对映选择性的α-羟基-β-酮酸酯化合物。同时，本反应催化剂用量少，操作简单，反应转化率高，具备很好的应用前景。氧化反应的副产物——二氧化锰易于分离，反应体系干净；同时生成的二氧化锰可回收并加以利用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高效制备手性α-羟基-β-酮酸酯化合物的合成方法，以解决上述背景技术中提出的对映选择性低、使用催化剂的催化量大、反应步骤繁琐、催化剂的价格昂贵等问题。

为解决上述问题，本发明采取如下技术方案：一种手性α-羟基-β-酮酸酯化合物的制备方法，将α,β-不饱和酯Ⅰ在手性季铵盐相转移催化剂PTC催化下，以高锰酸钾为氧化剂，在乙酸的存在下发生不对称氧化羟基化，可得到高对映选择性的手性α-羟基-β-酮酸酯化合物Ⅱ，制备路线如下所示：