[发明专利]一种依帕司他晶型及其制备方法和应用

说明书

本发明属于医药技术领域，提供了一种依帕司他晶型及其制备方法和应用。本发明依帕司他晶型的X‑射线粉末衍射图在衍射角2θ为6.39±0.2°，7.57±0.2°，12.69±0.2°，14.67±0.2°，15.04±0.2°，21.79±0.2°，24.36±0.2°，25.59±0.2°，27.30±0.2°和31.48±0.2°处有特征衍射峰。该依帕司他晶型具有优异的溶出性能和水溶性，提高了其生物利用度；而且，该依帕司他晶型具有优异的流动性，休止角可达26°以下，压缩系数均小于10％，Hausner比在1.00～1.11之间，适宜作为原料药用于其前体药物或药物制剂的生产。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种依帕司他晶型及其制备方法和应用。

背景技术

依帕司他(Epalrestat)，是由日本小野公司研发的一种新型醛糖还原酶抑制剂，1992年首先在日本上市，用于治疗糖尿病并发症，如神经病变、角膜上皮病变、视网膜病变和微血管病变等。糖尿病并发症的成因之一是多元醇代谢活性亢进引起的渗透压异常，而醛糖抑制剂可通过抑制多元醇代谢中葡萄糖转化为山梨醇的限速酶，而有效地治疗糖尿病并发症，根本上解决部分组织渗透压的异常。

依帕司他，化学名称为5-[(1Z,2E)-2-甲基-3-苯丙烯叉]-2-硫代-2,4-噻唑二酮-3-乙酸，其化学结构如下：

现有文献报道的依帕司他晶型有三种，即依帕司他A晶型、依帕司他B晶型及依帕司他C晶型。

专利JP20044210702S及专利JP20044210703A分别公开了依帕司他A晶型及依帕司他B晶型的制备方法；专利CN105272934A公开了依帕司他C晶型的制备方法。

此外依帕司他溶剂合物以及依帕司他共晶物也有文献报道：专利JP2017-43605A报道了依帕司他的DMF溶剂合物；专利US2009051693公开了依帕司他甜菜碱共晶物的制备方法；专利CN103951634B公开了依帕司他结晶盐水合物和羟基哌啶共晶物的制备方法。

同一种药物分子形成多种晶型的现象称为药物多晶型。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物等效性等方面可能会有显著不同，从而影响药物的稳定性、生物利用度及疗效，这种现象在口服固体制剂方面表现尤为突出。药物多晶型是影响药品质量与临床药效的重要因素之一，因此药物多晶型及其制备技术对于固体药物制剂具有非常重要的意义。

依帕司他水溶性差，而不同晶型的溶解度不同会影响其在药物组合物中的溶出，进而影响到药物在人体的生物利用度。因此，研究和制备依帕司他新晶型具有非常重要的意义。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种依帕司他晶型及其制备方法和应用。本发明提供的依帕司他晶型具有优异的水溶性和溶出性能，提高了依帕司他的生物利用度。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种依帕司他晶型，其X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为6.39±0.2°，7.57±0.2°，12.69±0.2°，14.67±0.2°，15.04±0.2°，21.79±0.2°，24.36±0.2°，25.59±0.2°，27.30±0.2°，31.48±0.2°处有特征衍射峰，其中以6.39±0.2°处峰的相对强度为最强。

优选地，所述依帕司他晶型的X-射线粉末衍射图还在衍射角2θ为13.30±0.2°，16.57±0.2°，19.59±0.2°，26.59±0.2°，30.08±0.2°，31.79±0.2°，37.85±0.2°处有特征衍射峰。

优选地，所述依帕司他晶型的X-射线粉末衍射图中衍射角2θ对应的峰高及相对强度如表1所示：

表1衍射角2θ对应的峰高及相对强度