[发明专利]一种1-Boc-4-氨甲基哌啶的合成方法

说明书

本发明公开了一种1‑Boc‑4‑氨甲基哌啶的合成方法，属于有机合成技术领域，该方法以1‑Boc‑4‑氰基哌啶为原料，在路易斯酸的催化下，加入含氢硅油进行还原反应，即可得到1‑Boc‑4‑氨甲基哌啶。该方法的原料易得，安全系数高，反应过程温和，同时通过使用路易斯酸降低反应物的活化能，提高了反应活性，总收率可达到80％，能够有效地实现规模化生产。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种1-Boc-4-氨甲基哌啶的合成方法。

背景技术

1-Boc-4-氨甲基哌啶是合成多种药物的重要中间体，可用于制备抗疟疾药物以及调节新陈代谢和治疗心血管疾病的药物，同时还是发光二极管以及手性制备柱的原材料之一，具有良好的药学价值和市场前景。

文献European Journal of Medicinal Chemistry,2018,150,2018,698～718报道了如下合成路线：

该路线以1-boc-4-哌啶甲醛为起始原料，经甲磺酸酯和叠氮化钠亲核之后，通过还原反应得到目标产物。上述路线使用了叠氮化物，反应中受热容易引起爆炸，所以危险系数高，难以应用于工业生产。

国际专利WO2004002483A1公布了一种合成1-Boc-4-氨甲基哌啶的路线，以1-Boc-4-氰基哌啶为起始原料，在乙醚或四氢呋喃溶剂中通过四氢铝锂进行还原反应得到最终产物，收率47.7％。

1-Boc-4-氰基哌啶便宜易得，是合成1-Boc-4-氨甲基哌啶的理想原料，但四氢铝锂价格昂贵，并且遇到潮湿空气容易发生火灾，难以控制，不利于规模化生产。找到安全系数高、成本低的氢源与1-Boc-4-氰基哌啶进行还原反应，同时提高反应收率，是目前需要解决的技术问题。

发明内容

本发明旨在克服上述现有技术存在的不足，提供一种1-Boc-4-氨甲基哌啶的合成方法，该方法路线短，反应温和，能有效提高反应收率，适合工业生产。

本发明通过以下技术手段实现：

一种1-Boc-4-氨甲基哌啶的合成方法，包括如下步骤：

(a)以化合物I为原料，在甲苯或四氢呋喃溶剂中，加入路易斯酸；

(b)将反应液加热升温，滴加含氢硅油，进行还原反应；

(c)向反应液中滴加柠檬酸溶液或氢氧化钾溶液进行淬灭；

(d)减压蒸馏得到1-Boc-4-氨甲基哌啶的纯品。

用反应式表示如下：

化合物I与所述的甲苯或四氢呋喃的体积比为1:5-1:8。

所述的路易斯酸选自三氟化硼乙醚、钛酸四异丙酯或三氯化铋中的任意一种。

化合物I与路易斯酸的摩尔比为1:1-1:2.2，滴加路易斯酸时的温度为20-30℃。

滴加含氢硅油前加热升温至60-70℃。

所述的含氢硅油选自聚甲基氢硅氧烷或1,1,3,3-四甲基二硅氧烷。

化合物I与含氢硅油的摩尔比为1:2-1:3。

化合物I与所述的柠檬酸或氢氧化钾的摩尔比为1:3-1:5。

所述的减压蒸馏温度为120-130℃，压强为20-70Pa。