[发明专利]一种高纯度消旋尼古丁的制备方法

说明书

本发明涉及一种高纯度消旋尼古丁的制备方法，合成路线如下：具体包括以下步骤：(1)将4‑(吡啶‑3‑基)‑1‑丁醛、强酸性催化剂、2,2‑二甲氧基丙烷反应得到产物3‑(4,4‑二甲氧基丁基)吡啶；(2)将步骤(1)所得3‑(4,4‑二甲氧基丁基)吡啶和氧化剂反应氧化后得到产物4,4‑二甲氧基‑1‑(吡啶‑3‑基)丁酮；(3)将步骤(2)所得4,4‑二甲氧基‑1‑(吡啶‑3‑基)丁酮溶于有机溶剂中，在酸性条件下反应，减压浓缩后，加入甲胺盐酸盐和还原剂，反应得到消旋尼古丁粗品，经过精制后纯品消旋尼古丁。本发明制备消旋尼古丁的工艺简单，反应条件温和，反应过程中无气体排放产生、对环境友好，收率高，是一种有望大规模合成消旋尼古丁的工业化方法。

技术领域：

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种高纯度消旋尼古丁的制备方法。

背景技术：

尼古丁替代疗法(NRT)通常指通过不同的递送形式像戒烟人群提供尼古丁，相关产品的核心是降低戒烟人群的戒断反应，从而逐步摆脱对燃烧型卷烟的依赖。

新型烟草作为尼古丁替代疗法的典型代表，包括加热不燃烧和雾化两种主要形式。近些年，新型烟草行业发展迅猛，而尼古丁作为新型烟草行业的核心功效成分，消耗量和需求量也与日俱增。

目前，市面上流通的尼古丁大都从烟草中提取得到，这也导致其受到烟草原料的产量、气候、生长周期等外部因素影响严重，并且从烟草中的提取的尼古丁不可避免的将新烟碱、去氢新烟碱、八角枫碱、降烟碱等烟草中特有的成分同时分离出来，对人体健康有潜在危害，纯化难度极大。

为解决以上的问题，许多研究人员尝试通过有机合成的方式制备尼古丁。

文献Journal of the Chemistry,1990,55(6),1736-44:报道了从吡咯烷出发，按照以下反应机理得到合成尼古丁。

但是该反应中叔丁基锂反应条件在-120℃，条件非常苛刻，且中间体转化率低。

文献J.Heterocycl.Chem.2009,46(46):1252-1258报道了一种和一种从3-溴吡啶作为起始原料，制备尼古丁的方法，机理如下：

其中丁基锂，硼氢化钠，甲磺酰氯均为危险试剂，丁基锂反应条件苛刻，硼氢化钠，甲磺酰氯反应过程中会产生有毒气体硼烷和氯化氢。

文献Synlett，2009(15),2497-2499报道了一种以3-吡啶甲醛为原料制备尼古丁的方法，合成路线如下：

但收率很低，不适合工业化的大规模制备尼古丁的方法。

中国专利CN102617547A公开了一种制备消旋尼古丁的方法，合成路线如下：

美国专利US20160326134A1，报道了从烟酸甲酯作为起始原料，制备尼古丁，反应过程如下：

其中涉及到大量的浓盐酸的使用，有一定危险性，并且在制备亚胺的过程中会造成大量的二氧化碳排放，不符当今世界合绿化环保的趋势。

文献Journal of the Chemical society，Perkin Transactions I，2002(2)，143-154报道了从烟酸为原料四步法制备消旋尼古丁的方法，合成路线如下：