[发明专利]一种依曲韦林氯代杂质的制备方法

说明书

本发明公开了一种依曲韦林氯代杂质的制备方法，包括：将依曲韦林用偶极溶剂溶解后，加入质量分数为25‑37％的盐酸，升温至80‑100℃反应后加水析晶过滤，得到依曲韦林氯代杂质粗品；将依曲韦林氯代杂质粗品用非质子极性溶剂溶解后，加入对甲苯磺酸成盐，过滤得到依曲韦林氯代杂质对甲苯磺酸盐；将依曲韦林氯代杂质对甲苯磺酸盐用对应的非质子极性溶剂溶解后，加碱使依曲韦林氯代杂质游离，再加水后析晶、过滤、水洗、干燥，得到依曲韦林氯代杂质；所述的依曲韦林氯代杂质为4‑[[6‑氨基‑5‑氯‑2‑[(4‑氰基苯基)氨基]嘧啶‑4‑基]‑氧基]‑3,5‑二甲基苄腈。本发明的制备方法简单、收率较高、反应条件温、操作安全，所制备的杂质纯度较高，能作为依曲韦林杂质研究的对照品使用。

技术领域

本发明涉及医药合成技术领域，尤其涉及一种依曲韦林氯代杂质的制备方法。

背景技术

依曲韦林是一种非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)，2008年在美国上市，用于治疗HIV。可与其它抗逆转录病毒药物联合使用，适用于治疗有抗逆转录病毒治疗经历的Ⅰ型人免疫缺陷病毒(HIV-1)感染成人患者。

依曲韦林化学名为4-[[6-氨基-5-溴-2-[(4-氰基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-氧基]-3,5-二甲基苄腈。

参考文献(古双喜等，依曲韦林的合成路线图解，《中国医药工业杂志》，2015，46(7)，774-777)公开了依曲韦林的一种合成路线：以2,4,6-三氯嘧啶为原料，以丙酮作溶剂，2,4,6-三氯嘧啶在碱性条件下与3,5-二甲基-4-羟基苄腈反应得到4-(2,6-二氯嘧啶-4-氧基)-3,5-二甲基苄腈及其异构体的混合物，该混合物在强碱作用下与对氨基苄腈反应，然后经萃取分离得到4-[6-氯-2-(4-氰基苯胺基)嘧啶-4-氧基]-3,5-二甲基苄腈的粗品。4-[6-氯-2-(4-氰基苯胺基)嘧啶-4-氧基]-3,5-二甲基苄腈经氨化得到4-[6-氨基-2-(4-氰基苯胺基)嘧啶-4-氧基]-3,5-二甲基苄腈。4-[6-氨基-2-(4-氰基苯胺基)嘧啶-4-氧基]-3,5-二甲基苄腈经溴代反应得到依曲韦林。

在该合成路线中，依曲韦林分子中的溴原子容易被氯原子取代或者由原料2,4,6-三氯嘧啶中的2,4,5,6-四氯嘧啶衍生物产生依曲韦林氯代杂质，即4-[[6-氨基-5-氯-2-[(4-氰基苯基)氨基]嘧啶-4-基]氧基]-3,5-二甲基苯甲腈。依曲韦林氯代杂质结构式如下：

由于药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系。所以规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性。

对依曲韦林氯代杂质的研究对提高依曲韦林原料药质量具有重要意义。为实现对杂质的定量及定性分析，需要获取高纯度单一成分的杂质，但目前尚无文献报道依曲韦林氯代杂质的制备方法。

公开号为CN102311298A的中国专利文献公开了一种由芳环上溴的氯代制备氯代芳烃的方法：以溴代芳烃为原料，以铜的氧化物或铜盐作催化剂，并使用L-脯氨酸等双齿配体，在有机溶剂中通过芳环上溴的氯代反应制备氯代芳烃。该方法虽然可以通过溴的氯代反应将溴代芳环转变为氯代芳环，但是反应需要催化剂和配体，反应条件苛刻。

发明内容

本发明提供了一种依曲韦林氯代杂质的制备方法，该制备方法简单、收率较高、反应条件温和且操作安全，所制备的杂质纯度较高，能作为依曲韦林杂质研究的对照品使用。

本发明的技术方案如下：

一种依曲韦林氯代杂质的制备方法，包括以下步骤：

(1)将依曲韦林用偶极溶剂溶解后，加入质量分数为25-37％的盐酸，升温至80-100℃反应，反应后加水析晶过滤，得到依曲韦林氯代杂质粗品；