[发明专利]一种替卡格雷关键手性中间体异构体杂质TGAD1的制备方法

说明书

本发明涉及用替卡格雷关键光学活性中间体TGA制备其异构体杂质TGAD1的方法。该方法经过Cbz保护、氧化反应、还原反应、酯化反应、脱保护反应等步骤制备得到TGAD1，该方法反应条件简单温和、后处理方便、具有较高的精制收率和纯度，制备所得样品可进一步用作替卡格雷中间体的杂质对照品，有利于提高替卡格雷的质量控制。

技术领域

本发明涉及医药化学领域，具体涉及一种替卡格雷关键手性中间体异构体杂质TGAD1的制备方法。

背景技术

药物中的杂质是影响药物纯度的主要因素，如果药物中所含杂质超过质量标准规定的限量要求，极有可能造成药物的外观性状、理化参数发生改变，甚至影响药物的稳定性，使药物活性降低而毒副作用增加，严重危害药物的产品质量和患者的用药安全。

替卡格雷是由阿斯利康公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药，其关键手性中间体TGA结构如下所示：

TGA有四个手性中心，在实际合成过程中和储藏过程中会产生多种异构体杂质，为了提高产品质量和患者的用药安全，定向合成出异构体杂质对照品变得十分重要。

目前尚无以TGA为起始原料制备异构体杂质TGAD1的相关报道。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：提供一种替卡格雷关键手性中间体异构体杂质TGAD1的制备方法，该方法具有反应条件简单温和、精制收率和纯度高等优点。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：

本发明提供了一种替卡格雷关键手性中间体异构体杂质TGAD1的制备方法，包括如下步骤：

(1)TGA在碱性试剂存在下，经过Cbz保护得到化合物11；

(2)化合物11通过氧化反应将羟基氧化为羰基得到化合物12；

(3)化合物12通过不对称还原反应得到化合物13；

(4)化合物13发生酯化反应得到化合物14；

(5)化合物14发生脱保护反应，脱去苄氧基羰基保护基得到化合物15；

(6)化合物15发生氧化反应得到化合物16；

(7)化合物16通过不对称还原反应制得TGAD1；

进一步的，所述步骤(1)中使用的碱性试剂为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠和/或碳酸氢钾中的一种或几种，优选碳酸钾；碱性试剂与TGA的摩尔比为1.5:1～2.5:1，优选2:1；所述步骤(1)中使用的保护剂为氯甲酸苄酯，保护剂与TGA的摩尔比为1.4:1～1.6:1，优选1.5:1；

进一步的，所述步骤(2)中使用的氧化剂为TEMPO-次氯酸钠、TEMPO-次溴酸钠或TEMPO-二醋酸碘苯，优选TEMPO-次氯酸钠；所述步骤(2)中使用的反应溶剂为乙腈-水、四氢呋喃-水或二氯甲烷-水，优选二氯甲烷-水；所述步骤(2)的反应温度不超过15℃，优选不超过10℃；

进一步的，所述步骤(3)中使用的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氢化锂铝或乙硼烷，优选硼氢化钠；还原剂与化合物12的摩尔比为1.4:1～1.6:1，优选1.5:1；所述步骤(3)中使用的反应溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，优选甲醇；