[发明专利]一种替卡格雷关键手性中间体异构体杂质TGAD1的制备方法

权利要求书

1.一种替卡格雷关键手性中间体异构体杂质TGAD1的制备方法，包括如下步骤：

(1)TGA在碱性试剂存在下，经过Cbz保护得到化合物11；

(2)化合物11通过氧化反应将羟基氧化为羰基得到化合物12；

(3)化合物12通过不对称还原反应得到化合物13；

(4)化合物13发生酯化反应得到化合物14；

(5)化合物14发生脱保护反应，脱去苄氧基羰基保护基得到化合物15；

(6)化合物15发生氧化反应得到化合物16；

(7)化合物16通过不对称还原反应制得TGAD1。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中使用的碱性试剂为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠和/或碳酸氢钾中的一种或几种，碱性试剂与TGA的摩尔比为1.5:1～2.5:1；所述步骤(1)中使用的保护剂为氯甲酸苄酯，保护剂与TGA的摩尔比为1.4:1～1.6:1。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中使用的氧化剂为TEMPO-次氯酸钠、TEMPO-次溴酸钠或TEMPO-二醋酸碘苯；所述步骤(2)中使用的反应溶剂为乙腈-水、四氢呋喃-水或二氯甲烷-水；所述步骤(2)的反应温度不超过15℃。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中使用的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氢化锂铝或乙硼烷，还原剂与化合物12的摩尔比为1.4:1～1.6:1；所述步骤(3)中使用的反应溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中使用的脱保护剂为H₂/Pd-C、H₂/Pd(OH)₂、H₂/PdCl₂、HCOOH/Pd-C、NH₂NH₂/Pd-C或环己烯/Pd-C。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(6)中使用的氧化剂为钨酸钠-双氧水、钨酸钾-双氧水、钨酸铵-双氧水、硝酸钨-双氧水或硫酸钨-双氧水；所述步骤(6)的反应温度不超过50℃。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(7)中使用的还原剂为氢化铝锂、硼氢化钠、H₂/Pd-C或锌粉/醋酸；所述步骤(7)的反应温度不超过35℃。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还包括如下纯化步骤：

(8)将TGAD1与氯甲酸苄酯反应得到化合物17并纯化；

(9)化合物17脱保护得到精制TGAD1。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(9)中使用的脱保护剂为H₂/Pd-C、H₂/Pd(OH)₂、H₂/PdCl₂、HCOOH/Pd-C、NH₂NH₂/Pd-C或环己烯/Pd-C。

10.根据权利要求1-9任一项所述的制备方法得到的替卡格雷关键手性中间体异构体杂质TGAD1在作为杂质对照品中的应用。