[发明专利]一种依折麦布的合成工艺

说明书

本发明公开了一种依折麦布的合成工艺，属于医药合成技术领域，以化合物I为起始原料，经过羟基保护得到中间体I，中间体I与化合物II进行1,4加成反应得到中间体II，中间体II再经酶法手性还原得到依折麦布成品；本发明的酶法反应设计巧秒，中间体II在特定的手性酶的作用下，羰基结合在酶的活性中心位置，并强行冻结了反应物靶点化学键的平动和转动，促使反应向正确方向反应，有利于手性键的形成。

技术领域

本发明涉及医药合成和生产技术领域，具体说是一种依折麦布的合成工艺。

背景技术

依折麦布是一种新型降胆固醇药物，其作用机理是主要阻断胆固醇的外源性吸收途径，通过作用于胆固醇转运蛋白抑制肠道内胆固醇的吸收，以此同时，由于依折麦布不通过细胞色素P450酶代谢，不影响他汀类药物浓度，因此两类药物可以合用，达到分别从胆固醇的内、外源性途径对血脂水平进行调节以达到最佳疗效。依折麦布的有效性、安全性和耐受性良好，广泛的应用前景。

传统依折麦布的合成的线路长，收率低，并且对反应条件苛刻，不适合工业生产，如Schering公司的WO9508532，1995.03.30的合成路线为7步反应，并且路线中涉及到反应条件苛刻的Nigishi反应，不适合工业生产；Schering公司的专利WO9716424中公开了以手性元(S)-3-羟基-丁内酯为起始原料经6步合成了最终产品，其中第一步反应构建母核内酰胺的两个手性中心，其trans/cis比为9/1，分离收率为64%，结果不理想，同时用到了一些较昂贵的试剂，如高碘酸钠和钯碳，该路线价格昂贵，也不适合工业生产；Schering公司的专利US6207822对工艺进行了新探索，将合成路线缩短为5步，并且探索出了调节温和的反应工艺，但是反应使用的试剂有特戊酰氯、硼烷等，均为有毒、易爆试剂，反应安全度低；

Ranbaxy Lab公司的专利WO2004099132公开了一种简短的合成路线，但是第一步缩合反应通过离反应位点较远的底物中固有的手性内脂来控制，反应的立体选择性不好，主副产物的比例约为1:1，产率很低，并且给后续的纯化工艺带来了很大的压力。

综上，高反应选择性、高收率、反应条件温和、适合工业大规模生产的依折麦布的合成工艺亟待研发。

发明内容

为解决现有依折麦布合成工艺中选择性低、收率低、反应条件苛刻，不适合工业化生产的问题，本发明的目的是提供一种依折麦布的合成工艺。

本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现：

一种依折麦布的合成工艺，反应方程式为：

具体包括以下步骤：

将化合物I溶解于二氯甲烷中，在0~5℃下加入三乙胺和TMSCl，TLC跟踪反应进程，待反应完成后，通入氮气，减压蒸馏出二氯甲烷，得到中间体I，备用；

化合物I、三乙胺和TMSCl的物质的量比为1：3~4：1~2；

向步骤所得中间体I中加入无水乙醇和有机碱，缓慢升温至20~50℃，滴加化合物II，TLC跟踪反应进程，反应结束后降温至0~5℃，滴加去离子水，待有晶体开始析出后，降温至-10~-20℃，养晶2~4小时，在氮气保护下抽滤、0~5℃下干燥，得到中间体II；

中间体I、有机碱和化合物II的物质的量比为1：2~3：2~4；

所述有机碱为甲醇钠或乙醇钠；

中间体I、无水乙醇和去离子水的质量体积比为1g：8~15ml：5~6ml；

将步骤所得中间体II转入反应釜中，加入乙醇溶解，然后加入与乙醇等体积的去离子水，在20~35℃下加入酮还原酶，得到反应液，缓慢滴加盐酸溶液至反应液pH为3~5，降温至0~5℃，养晶2~4小时，抽滤，洗涤，真空干燥，得到依折麦布；

其中中间体II和酮还原酶的质量比为1：0.1~0.3；