[发明专利]多环化合物及其药物组合物和用途

说明书

本发明公开了一种多环化合物及其药物组合物和用途，所述取代的多环化合物如式(I)所示；该化合物对正常细胞的毒性较小，在体内可以发挥显著的抗流感病毒作用，并且具有较高的药物安全性，可开发为抗流感病毒药物。

技术领域

本发明涉及但不限于药物化学技术领域，尤其涉及一种多环化合物及其药物组合物和用途。

背景技术

流感病毒(Influenza Virus)分为甲型流感病毒(Influenza A Virus,IAV)、乙型流感病毒(Influenza B Virus,IBV)、丙型流感病毒(Influenza C Virus,ICV)三种类型。其中，甲型流感病毒表面抗原易于发生突变，称之为飘变(Drift)，以躲避人体免疫系统的识别，这种飘变的结果是引起流感爆发的原因。人类流感爆发主要是由甲型流感病毒与乙型流感病毒感染引起，丙型流感病毒主要感染人类与猪、牛等其他哺乳动物，通常只引起小范围内流行。

Baloxavir marboxil，通常称为巴洛沙韦酯，商品名Xofluza^TM，是由盐野义制药株式会社研发的首个单剂量口服抗病毒药物，2018年分别在日本和美国被批准上市。

中国专利CN107709321A公开了巴洛沙韦酯化合物，其化学结构为：

该药物对病毒帽依赖性核酸内切酶(Cap-dependent Endonuclease)具有抑制作用，并通过抑制流感病毒mRNA的合成而抑制病毒蛋白质的合成，最终抑制病毒增殖，主要用于治疗IAV和IBV感染。据文献报道，巴洛沙韦酯在临床试验中，在中位流感症状改善时间较奥司他韦与安慰剂更短，分别为73.2h(小时)、81.0h、102.3h。但是总不良反应发生率与奥司他韦、安慰剂旗鼓相当，分别为25％、30％，总体较高。并且，出现了大约10％的耐药性。因此，本领域仍亟需开发具有新型结构的抗流感病毒药物，同时降低药物不良反应发生率与耐药性。

发明内容

本发明人开发了一种新型结构的多环化合物，该化合物具有抗流感病毒作用。

本发明一方面提供一种如(I)所示的多环化合物、互变异构体、立体异构体、及其药学上可接受的盐：

式(I)中，R₀为氢或这里，n为0、1、2、3或4；R₆为卤素、羟基、氨基或羧基；

R₁选自：氢、R₇-C(O)-、R₇-O-C(O)-、R₇-O-(CH₂)_n1-、R₇-O-C(O)-O-(CH₂)_n1-、-P(O)(OR₈)(YR₉)、或-S(O)₂-R₁₀，其中，R₇为选自任选地被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C6-C20芳烃基、C5-C20杂芳基、C3-C8环烷基、C1-C18的烷基，或，R₇为任选地被一个或多个基团A取代或未取代的C3-C6环烷基取代的C1-C18的烷基；n1为1、2、3或4；R₈和R₉都是氢，R₈是氢，而R₉或者R₈和R₉都选自任选地被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C6-C20芳烃基、C5-C20杂芳基、C2-C18的烯基、C2-C18的炔基、C1-C18的烷基、C3-C8的环烷基、C3-C8杂环烷基、羧基酯化或酰胺化的氨基酸残基；Y为氮(-NH-)或氧原子；R₁₀为羟基，氨基，或选自被基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、单C1-C8烷基胺基、双C1-C8烷基胺基；