[发明专利]双抑制剂及其应用

说明书

本发明涉及一种调节胞外信号调节激酶(ERK)双抑制剂的化合物(如式Ⅰ所示)及其药物组合物、制备方法，以及其在治疗MAPK信号通路激活变异介导的疾病中的用途。本发明的化合物通过参与调节细胞增殖、凋亡、迁移、新生血管生成等多个过程而发挥作用。

技术领域

本发明涉及一系列作为胞外信号调节激酶(ERK)抑制剂的化合物及其制备方法、药物组合物。本发明还涉及上述化合物或其药物组合物在治疗MAPK信号通路激活变异介导的疾病中的用途。

背景技术

丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信号通路控制着细胞多种生理过程，如细胞生长、发育、分裂、死亡等。胞外信号调节激酶(extracellularsignal-regulated kinase，ERK)是MAPK家族的一员，它的信号传递途径是涉及调节细胞生长、发育及分裂的信号网络的核心，从细胞外刺激作用于细胞，至细胞出现相应的生物学效应，须通过MAPK信号转导通路的三级激酶级联反应，即上游激活蛋白→MAPK激酶的激酶(MAPKKK)→MAPK激酶 (MAP-KK)→MAPK。在ERKs的传递途径中Ras作为上游激活蛋白，Raf作为 MAPKKK，MAPK/ERK激酶(MEK)作为MAPKK，ERK即MAPK，即 Ras-Raf-MEK-ERK途径。MAPKKK对MAPKK的丝氨酸、苏氨酸双位点磷酸化而将其活化，进而使MAPKK对MAPK进行苏氨酸、丝氨酸双位点磷酸化。磷酸化激活的ERK1/2由胞质转位到核内，进而介导Elk-1、ATF、NF-κB、Ap-1、 c-fos和c-Jun等多种转录因子和基因的的活化和转录，参与细胞增殖与分化、细胞形态维持、细胞骨架的构建、细胞凋亡和细胞的癌变等多种生物学反应。

RAS-RAF-MEK-ERK信号级联反应在多种疾病，包括脑损伤、癌症、心肌肥厚、糖尿病和炎症等的发生发展中起着关键作用。特别是在癌症中，约98％的胰腺癌、52％结直肠癌和32％肺腺癌发生KRAS突变，以及28％的黑色素瘤发生 NRAS基因突变。此外，约40-60％的黑色素瘤，40％的甲状腺癌症和20％的结直肠癌有BRAF突变(参考Vakiani E,solit DB.KRASand BrAF；KRAS and BRAF；drug targets and predictive biomarkers；Journal ofPathology 2011,223,219-29)。 RAS和RAF基因突变导致肿瘤细胞中的ERK被持续激活，引起细胞过度增殖。因此，对于广泛的人类肿瘤，RAS-RAF-MEK-ERK信号通路是非常具有吸引力的抗肿瘤治疗途径。

ERK抑制剂的作用机制包括抑制ERK自身活化以及抑制ERK对下游信号通路的催化活性。早期开发的ERK抑制剂如BVD-523、GDC-0994、LY3214996 等只抑制ERK的催化活性而不抑制ERK本身的活化，属于单抑制剂；ASTX-029、 MK8353和AZD0364可以同时抑制ERK自身活化以及ERK的催化活性，被称为ERK双抑制剂。相对于单抑制剂，双抑制剂可能更高程度地阻断信号通路的传导，并且可以抑制ERK的非激酶功能。但目前ERK双抑制剂都处于临床Ⅰ/Ⅱ期或早期研发阶段，尚无上市药物。

发明内容

本发明涉及一种作为胞外信号调节激酶(ERK)双抑制剂的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物。本发明所述化合物结构通式如式(Ⅰ)所示：

其中，

R₁选自：