[发明专利]依达拉奉剂型

说明书

本发明属于制药领域，具体公开了新型依达拉奉剂型，以及利用依达拉奉治疗人类氧化性应激相关疾病的方法。该方法包括向人类给药治疗有效量的依达拉奉或其可药用盐，通过提升生物利用度、减少其副作用和治疗费用，从而实现最好的治疗输出。

本申请为申请号201810908492.2、发明名称“依达拉奉剂型”的再次分案申请，而后者又是于2016年3月16日提交的申请号201610149832.9、发明名称“依达拉奉剂型”的分案申请。

技术领域

本发明属于制药领域。具体而言，本发明涉及新型依达拉奉药物剂型，尤其是口服剂型，以及利用依达拉奉有效治疗人类氧化性应激相关疾病的用途。

背景技术

自由基是正常细胞有氧代谢的常见结果。人体的内置抗氧化系统在预防因自由基引起的损伤方面起到了决定性作用。然而，抗氧化剂的失衡防御机制、自由基的过度生产或从环境引入生命系统导致通向神经变性的严重障碍。神经细胞转神经变性疾病中遭受机能或感官的丧失。除若干环境或遗传因素之外，氧化性应激(OS)引起自由基攻击神经细胞，给神经变性的贡献是灾难性的。虽然氧对生命是必不可少的，但代谢失衡和过量活性氧(ROS)生成是全球慢性疾病和变性疾病例如衰老和其他变性疾病的主要病因，这些变性疾病诸如人类的阿尔茨海默病(AD)、帕金森氏病(PD)、多发性硬化症(MS)、肌萎缩性侧束硬化症(ALS)、动脉粥样硬化症、癌症、糖尿病、类风湿关节炎(RA)、缺血性灌注后损伤、心肌梗塞、心血管病、慢性炎症、中风和感染性休克。根据世界卫生组织(WHO)的报告，全世界前10种致死性疾病为缺血性心脏病、中风、慢性阻塞性肺病(COPD)、下呼吸道感染、气管/支气管/肺癌、HIV/AIDS、腹泻、糖尿病、高血压和肺结核(前1至前10，降序排列)。全球有2880万个患者在2012年因这些疾病死亡(主要由排序在前4的致死性疾病所导致)。缺血性心脏病占所有死亡的近25.7％，中风占近23.3％，而COPD和下呼吸道感染分别占总死亡的近10.7％。各种研究表明，氧化性应激是前10种致死性疾病中大多数疾病，尤其是缺血性心脏病、中风、COPD、HIV/AIDS和糖尿病的主因。与氧化性应激相关疾病的全球市场在2000亿美元以上。

由于氧化性应激是许多慢性、变性和致死性疾病的根本所在，这提示迫切需要抗氧化剂来帮助控制体内ROS水平。因此，作为强烈和潜在的自由基清除剂或抗氧化剂，依达拉奉能在降低ROS水平和减少氧化性应激方面发挥重要作用。可以预期，依达拉奉在不久的将来可用于治疗致死性疾病，或者使其风险最小化。

依达拉奉(edaravone)，又称为MCI-186，化学名：3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，分子式C₁₀H₁₀N₂O，分子量174.19，结构式：

它是强烈的合成氧自由基清除剂，具有抗氧化作用，以减少氧化性应激，并且经由非酶促脂质过氧化和脂氧合酶途径抑制脂质过氧化。除此之外，依达拉奉还在炎症、基质金属蛋白酶、一氧化氮产生和细胞凋亡方面显示有益效果。Mitsubishi Tanabe Pharm Corp.(日本大阪)首先开发出依达拉奉，并在2001年以Radicut上市，成为世界上第一个神经血管保护药物。2001年，日本公共卫生和福利部批准该药用于治疗脑梗、急性缺血性中风(AIS)患者。从那时起，依达拉奉不仅常用于治疗AIS，还用于治疗ROS相关疾病，诸如心血管病和中风。尽管依达拉奉在日本、印度和中国为常用处方药物，但其在美国和其他西方国家尚未得到批准，这主要是由于其在肝脏和肾脏中的毒性以及缺乏临床研究支撑依达拉奉的有益效果。仍有许多国家正致力于依达拉奉的临床研究。

依达拉奉设计成酚样化合物，而酚是所有酚类抗氧化剂的官能团之一，其中酚类抗氧化剂由与芳香环连接的羟基(-OH)组成，并且负责抗氧化特性。通过捐献一个氢离子给自由基，继而变成一基团，酚类淬灭自由基。然而，酚上电子通过芳香环经由共振电子去局部化而稳定，且活性下降。但是由于毒性和腐蚀性，即便显现出自由基清除作用和已证明是潜在的抗氧化剂，酚类并不适用于制药用途。