[发明专利]一种特戈拉赞的合成方法

说明书

本发明公开了一种特戈拉赞的合成方法，包括制备4‑羟基‑N,N,2‑三甲基‑1H‑苯并咪唑‑6‑甲酰胺、(S)‑5,7‑二氟‑3,4‑二氢‑2H‑色原烯‑4‑醇的制备，以及最后的光延反应：在膦试剂和冷凝剂作用下发生Mitsunobu反应，制得特戈拉赞：(s)‑4‑((5,7‑二氟色满‑4‑基)氧)‑n,n,2‑三甲基‑1h‑苯并咪唑‑6‑甲酰胺。本发明采用分步反应制备特戈拉赞，反应选择性高，收率高，对环境友好，适合于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物有机合成领域，涉及一种特戈拉赞的合成方法。

背景技术

特戈拉赞，又名替戈拉生、tegoprazan、cj-12420，于2018年7月获韩国食品药品安全部(mfds)批准上市，用于治疗胃食管反流疾病和糜烂性食管炎的治疗。tegoprazan是一种竞争性钾离子酸阻滞剂(p-cab)和氢离子/钾离子交换atp酶(h+/k+atpase)抑制剂，起效快，可长时间控制胃液ph值，是一款全新的用于治疗胃食管反流病及糜烂性食管炎的药物。

特戈拉赞(Tegoprazan)化学名为(s)-4-((5,7-二氟色满-4-基)氧)-n,n,2-三甲基-1h-苯并咪唑-6-甲酰胺，化学结构中含有苯并咪唑结构和手性5,7-二氟色满-4-氧基结构。特戈拉赞的制备主要涉及到(S)-5,7-二氟-3,4-二氢-2H-色原烯-4-醇的制备和4-羟基-N,N,2-三甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺的制备及其缩合反应。专利CN101341149B公开了Tegoprazan的制备方法，具体为4-羟基-N,N,2-三甲基-1-[(4-甲苯基)磺酰基]-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺和(S)-5,7-二氟-3,4-二氢-2H-色原烯-4-醇在三丁基膦/ADDP作用下发生缩合反应，制备得到(-)-4-[((4S)-5,7-二氟-3,4-2H-色原烯-4-基)氧基]-N,N,2-三甲基-1-[(4-甲苯基)磺酰基]-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺中间体，后者在碱作用下脱除保护基完成Tegoprazan的制备。基于上述专利的描述，Tegoprazan的制备主要涉及到4-羟基-N,N,2-三甲基-1-[(4-甲苯基)磺酰基]-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺和(S)-5,7-二氟-3,4-二氢-2H-色原烯-4-醇的缩合反应，该缩合反应不仅涉及到使用危险的试剂三丁基膦和偶氮类化合物，且收率较低，成本较高。因此，开发新的适合产业化、具有成本优势的合成Tegoprazan及其类似物的合成方法，不仅可以降低Tegoprazan产业化生产的危险性，还可以提供更多的类似物用于活性更高的潜在药物的研究。

发明内容

本发明解决的技术问题在于提供一种特戈拉赞的合成方法，采用分步反应制备特戈拉赞，反应选择性高，收率高，对环境友好，适合于工业化生产。

本发明是通过以下技术方案来实现：

一种特戈拉赞的合成方法，包括以下操作：

(1)在碘化钠或碘化钾催化下，2-氨基-3-硝基苯酚和溴化苄进行取代反应，生成化合物A1：2-(苄氧基)-6-硝基苯胺；

(2)化合物A1与n-溴代丁二酰亚胺在反应溶剂中发生溴代反应，生成化合物A2：4-溴-2-硝基-6-(苄氧基)苯胺；

(3)化合物A2中的氨基与乙酸酐进行酰胺化反应，生成化合物A3：N-[4-溴-2-硝基-6-(苄氧基)苯基]乙酰胺；

(4)化合物A3与还原剂在酸性溶剂中发生还原、环化反应，生成化合物A4：6-溴-2-甲基-4-[(苯甲基)氧]-1h-苯并咪唑；

(5)在碱性条件下，采用溴化苄或氯化苄对化合物A4中苯并咪唑环的氮进行保护，生成化合物A5：6-溴-2-甲基-1-苄基-4-[(苯基甲基)氧]-1H-苯并咪唑；