[发明专利]一种特戈拉赞的合成方法有效

专利信息
申请号: 202110899632.6 申请日: 2021-08-06
公开(公告)号: CN113527272B 公开(公告)日: 2023-07-21
发明(设计)人: 谢卓桐;方勇;闫路;吴阳;梁腾;张森 申请(专利权)人: 西安淳甄新材料有限公司
主分类号: C07D405/12 分类号: C07D405/12
代理公司: 西安科果果知识产权代理事务所(普通合伙) 61233 代理人: 李英俊
地址: 710304 陕西省西安市高新区秦*** 国省代码: 陕西;61
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摘要:
搜索关键词: 一种 特戈拉赞 合成 方法
【权利要求书】:

1.一种特戈拉赞的合成方法,其特征在于,包括以下操作:

(1)在碘化钠或碘化钾催化下,2-氨基-3-硝基苯酚和溴化苄进行取代反应,生成化合物A1:2-(苄氧基)-6-硝基苯胺;

(2)化合物A1与n-溴代丁二酰亚胺在反应溶剂中发生溴代反应,生成化合物A2:4-溴-2-硝基-6-(苄氧基)苯胺;

(3)化合物A2中的氨基与乙酸酐进行酰胺化反应,生成化合物A3:N-[4-溴-2-硝基-6-(苄氧基)苯基]乙酰胺;

(4)化合物A3与还原剂在酸性溶剂中发生还原、环化反应,生成化合物A4:6-溴-2-甲基-4-[(苯甲基)氧]-1h-苯并咪唑;

(5)在碱性条件下,采用溴化苄或氯化苄对化合物A4中苯并咪唑环的氮进行保护,生成化合物A5:6-溴-2-甲基-1-苄基-4-[(苯基甲基)氧]-1H-苯并咪唑;

(6)在碱性有机溶剂中、以醋酸镍和磷酸酯为混合催化剂,在保护气氛下,化合物A5与n-甲基甲酰胺反应,使其芳基溴酰胺化,生成化合物A6:N,2-二甲基-1-苄基-4-[(苯基甲基)氧]-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺;

(7)碱性条件下,化合物A6中的酰胺基与卤化烷发生甲基化反应,生成化合物A7:N,N,2-三甲基-1-苄基-4-[(苯基甲基)氧]-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺;

(8)在氢气氛围、钯催化剂下,化合物A7与醋酸反应脱去苄基保护,生成化合物A8:4-羟基-N,N,2-三甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺;

(9)在碱金属化合物中,3,5-二氟苯酚和丙烯腈发生Michael加成反应,生成化合物B1:3-(3,5-二氟苯氧基)丙腈;

(10)化合物B1在强酸性条件下水解,生成化合物B2:3-(3,5-二氟苯氧基)丙酸;

(11)化合物B2与酰氯化合物发生酰氯化反应;然后在有机溶剂中,催化剂作用下,通过傅克酰基化反应成环制备化合物B3:5,7-二氟苯并二氢吡喃-4-酮;

(12)在反应溶剂中加入手性选择剂(S)-四氢-1-甲基-3,3-二苯基-1h,3h-吡咯[1,2-C][1,3,2]恶唑硼烷甲苯溶液,然后加入硼烷-甲基硫醚络合物四氢呋喃溶液,搅拌后加入化合物B3;通过手性选择剂对化合物B3进行手性还原,生成化合物B4:(S)-5,7-二氟-3,4-二氢-2H-色原烯-4-醇;

(13)将化合物A8、化合物B4和膦试剂加入至反应溶剂中,搅拌下加入冷凝剂,化合物A8、化合物B4在膦试剂和冷凝剂作用下发生Mitsunobu反应,生成(s)-4-((5,7-二氟色满-4-基)氧)-n,n,2-三甲基-1h-苯并咪唑-6-甲酰胺。

2.如权利要求1所述的特戈拉赞的合成方法,其特征在于,所述步骤(4)的反应为:将化合物A3和铁粉在乙酸中搅拌回流反应4~6h,冷却至室温后,将混合液过滤,滤液减压浓缩;残渣用乙酸乙酯充分洗涤后并溶解,然后加入饱和食盐水,过滤收集沉淀,用水和乙醚的混合物充分洗涤,得到化合物A4。

3.如权利要求1所述的特戈拉赞的合成方法,其特征在于,所述步骤(6)的反应为:将醋酸镍、亚磷酸酯、化合物A5与NaOMe充分混合后,加入二氧六环作为溶剂,再加入n-甲基甲酰胺;氮气保护下置于110℃的油浴中反应8~10小时;反应得到的混合物加入饱和氯化铵水溶液,再加入乙酸乙酯洗涤;有机相用饱和食盐水洗涤,经过滤、真空下除去溶剂,得到化合物A6。

4.如权利要求1所述的特戈拉赞的合成方法,其特征在于,所述步骤(7)的反应为:将化合物A6加入到无水DMF中,再加入碘甲烷,降温至0~5℃,分批加入氢化钠;在0℃下搅拌至氢气不再出现后,继续搅拌至无原料剩余,然后用冷水和碎冰冷却混合物,再用DCM萃取;将有机层用饱和食盐水洗涤,经过来、干燥、减压下浓缩,得化合物A7。

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