[发明专利]一种神经递质再摄取抑制剂的晶型及其制备方法和用途

说明书

本发明提供了一种神经递质再摄取抑制剂的晶型及其制备方法和用途,具体涉及一种化合物I的晶型A及其制备方法和用途，所得晶型A具有纯度高、晶体颗粒外观形态良好且规则有序、无引湿性、稳定性好、流动性好的特点，且制备工艺操作简单，适于在工业上使用。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种五羟色胺及去甲肾上腺素(5-HT/NE)双重再摄取抑制剂的晶型及其制备方法和用途。

背景技术

抑郁症又称抑郁障碍，是一种以情绪低落、思维迟缓、意志活动减退为主要特征的情感性精神障碍，具有高复发、高患病、高医疗成本、高致残的特点，临床上主要表现为认知功能损害和躯体症状。多数患者存在厌世乃至轻生的念头，影响患者的生命质量，给家庭和社会造成沉重的心理压力和经济负担。[顾然，等，“抑郁症发病机制研究进展”，《养生保健指南》，2019，33：262；米智华，等，“抑郁症的发病机制及针刺治疗研究进展”，《实用临床医药杂志》，2019，23(8)：123-127。]

抑郁症病因复杂，目前尚未阐明，普遍认为可能与遗传因素、生物学因素、社会心理等多种因素相关。关于抑郁症的发病机制，目前主要有5-HT假说、去甲肾上腺素(NE)假说、多巴胺假说、乙酰胆碱假说、氧化应激与神经炎症等，其中5-HT假说已被广泛认可和接受，NE转运体也已经成为重度抑郁症的一种靶向治疗途径。研究表明，增加血5-HT水平的药物，如选择性5-HT再摄取抑制剂，可有效治疗抑郁和焦虑，采用MRI和PET扫描重度抑郁症患者丘脑及其亚区，发现在重度抑郁症患者丘脑及其亚区的去甲肾上腺素转运体可用性增高。[米智华，等，“抑郁症的发病机制及针刺治疗研究进展”，《实用临床医药杂志》，2019，23(8)：123-127。]

焦虑障碍(anxiety disorders)又称焦虑症，是一组以持续性焦虑、紧张为主的神经症。焦虑障碍包括惊恐障碍、混合性焦虑、抑郁障碍、广泛性焦虑症、恐慌症、广场恐怖症、强迫症、社交恐怖症和创伤后精神紧张性障碍等，其有两种主要的临床形式：惊恐障碍和广泛性焦虑。焦虑障碍药物治疗主要用以减轻焦虑、紧张、恐惧、稳定情绪，治疗药物包括苯二氮卓类、5-HT 1A受体激动剂类、咪唑吡啶类、吡咯环酮类、吡唑嘧啶类和β-肾上腺素受体阻断剂等。

疼痛是一种因实际的或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，常伴有不愉快的情绪或心血管和呼吸方面的变化。根据持续时间的不同，疼痛可分为急性疼痛和慢性疼痛。急性疼痛多是由组织创伤引起的伤害性疼痛，例如急性炎性疼痛、肌纤维痛等，而慢性疼痛是以神经病理性疼痛为主的疾病，例如慢性炎性疼痛、神经源性疼痛等。疼痛在临床发病率高，给患者带来极大痛苦；此外，疼痛与抑郁症等精神疾病有很高的共患病比例，而多数抑郁症患者也伴发慢性疼痛。

传统镇痛药物主要包括阿片类药物和非甾体抗炎药。阿片类镇痛药镇痛作用强，但长期使用易导致耐受性、依赖性和成瘾性，并有呼吸抑制、中枢镇静等不良反应，目前用于急性锐痛和癌性剧痛等。非甾体抗炎药仅发挥中等程度镇痛作用，适用于轻度和中度的慢性钝痛，但对直接刺激感觉末梢引起的锐痛无效，此外还具有消化道出血和心脏毒性等不良反应。

化合物I是一种五羟色胺及去甲肾上腺素(5-HT/NE)双重再摄取抑制剂，中国专利CN102850335A中公开了式I及其异构体、制备方法及其作为抗抑郁药的用途，性状为白色粉末状固体，熔点为132-133℃。化合物I对5-HT转运蛋白和NE转运蛋白的亲和力与度洛西汀相当，抗抑郁活性优于度洛西汀。另外，中国专利CN109758454A和CN109758455A中也分别公开了游离形式的式I化合物具有抗焦虑作用和镇痛作用，且效果均优于度洛西汀。

在合成和初步纯化后，中国专利CN102850335A并未对药品在后续开发中可能存在的缺陷及如何克服这些缺陷进行探索，也没有对是否存在多晶型进行研究，由于药物晶型直接关系到药物的质量及疗效，不同的晶型会不同程度地影响药物稳定性、生物利用度和安全性，因此，发现性质优良的晶型对后续药品研发十分关键。