[发明专利]β-烟酰胺单核苷酸的制备方法

权利要求书

1.一种β-烟酰胺单核苷酸的制备方法，其包括下述步骤：

S1：在催化剂和第一溶剂存在条件下，烟酰胺和D-核糖在第一微通道反应器中进行缩合反应，得包含β-烟酰胺-D-核糖的物料A；所述缩合反应的温度为51～90℃，所述缩合反应的停留时间为0.5～10min；

S2：所述物料A与第二溶剂的混合物去除所述第一溶剂，得物料B；

S3：所述物料B和磷酸化助剂进行磷酸化反应，即得包含β-烟酰胺单核苷酸的物料C。

2.如权利要求1所述的β-烟酰胺单核苷酸的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈和1,4-二氧六环中的一种或多种，较佳地为四氢呋喃；

和/或，所述催化剂为卤代三甲基硅烷、三氟甲磺酸三甲基硅酯和三氟甲磺酸三乙基硅酯中的一种或多种；所述卤代三甲基硅烷较佳地为三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷和三甲基碘硅烷中的一种或多种。

3.如权利要求1所述的β-烟酰胺单核苷酸的制备方法，其特征在于，S1中，所述烟酰胺与所述D-核糖的摩尔比为1:(0.5～2)，较佳地为1:(0.8～1.2)，例如1:1；

和/或，S1中，所述催化剂与所述烟酰胺的摩尔比为(0.5～2):1，较佳地为(0.6～1):1，例如0.7:1、0.8:1或0.9:1；

和/或，S1中，所述第一溶剂与所述D-核糖的质量比为(3～15):1，较佳地为(8～12):1，例如9:1、10:1或11:1；

和/或，S1中，所述缩合反应的温度为60～85℃，例如65℃、70℃、75℃或者80℃；

和/或，S1中，所述停留时间为1～7min，较佳地为2～4min。

4.如权利要求1所述的β-烟酰胺单核苷酸的制备方法，其特征在于，S1中，所述缩合反应的温度为51～60℃时，所述缩合反应的停留时间为5～10min；

或者，S1中，所述缩合反应的温度为60～90℃时，所述缩合反应的停留时间为2～8min。

5.如权利要求1所述的β-烟酰胺单核苷酸的制备方法，其特征在于，S1中，所述缩合反应的温度为80℃时，所述缩合反应的停留时间为2min；

或者，所述缩合反应的温度为75℃时，所述缩合反应的停留时间为4min。

6.如权利要求1所述的β-烟酰胺单核苷酸的制备方法，其特征在于，S1中，所述第一微通道反应器的出口段的温度较所述缩合反应的温度低3～10℃，较佳地为低4～7℃，例如5℃。

7.如权利要求1所述的β-烟酰胺单核苷酸的制备方法，其特征在于，S2中，所述去除所述第一溶剂的方法为蒸发，较佳地为薄膜蒸发；

和/或，S2中，所述第二溶剂为磷酸酯；

和/或，S2中，所述第二溶剂与所述物料A的质量比为(0.5～1.5):1，例如0.6:1或0.8:1。

8.如权利要求7所述的β-烟酰胺单核苷酸的制备方法，其特征在于，所述蒸发的温度为0～30℃，较佳地为15～25℃，例如20℃；

和/或，所述蒸发的真空度为0.06MPa～0.1MPa；

和/或，所述薄膜蒸发的停留时间为0.5～5min，例如2min；

和/或，所述磷酸酯为磷酸三甲酯、磷酸三乙酯、磷酸三丙酯和磷酸三丁酯中的一种或多种。

9.如权利要求1所述的β-烟酰胺单核苷酸的制备方法，其特征在于，S3中，所述磷酸化助剂为三氯氧磷；

和/或，S3中，所述磷酸化助剂与所述物料B的质量比为(0.1～1):1，较佳地为(0.2～0.5):1，例如0.25:1、0.3:1或0.4:1；

和/或，S3中，所述磷酸化反应的温度为-25～5℃，较佳地为-5～5℃，例如0℃；

和/或，S3中，所述磷酸化反应在第二微通道反应器中进行；所述第二微通道反应器中的停留时间较佳地为0.5～20min，更佳地为0.5～5min。

10.如权利要求1所述的β-烟酰胺单核苷酸的制备方法，其特征在于，所述磷酸化反应之后还包括纯化步骤；所述纯化较佳地包括萃取和层析；

所述萃取较佳地为所述物料C、第三溶剂和水混合均匀后，静置分层，取水相，即可；所述第三溶剂较佳地为二氯甲烷、乙酸乙酯和三氯甲烷中的一种或多种；

所述层析的方法较佳地为稀释后的水相经过固定相填充的层析柱；所述稀释后的水相的浓度较佳地为3～10％，例如5％；所述固定相较佳地为硅胶、大孔离子交换树脂、非离子吸附树脂、氧化铝和硅酸镁的一种或多种。