[发明专利]一种硫酸羟胍的连续化生产工艺方法

说明书

一种硫酸羟胍的连续化生产工艺方法，属于有机合成领域。该方法以单氰胺和硫酸羟胺为原料，通过微通道反应器进行缩合反应，得到含有硫酸羟胍的反应液，制备方法简单，反应时间较短，反应效率较高。并且最后的产物纯度较高,且容易除杂，产品收率达到70~80%。整个系统实现自动化连续生产，资源利用率高，节能降耗，得到的含硫酸羟胍的混合溶液通过浓缩冷却结晶得到硫酸羟胍，实现从投料到结晶过程中的连续化生产。

技术领域

本发明涉及一种硫酸羟胍的制备工艺方法，属于有机合成领域。

背景技术

硫酸羟胍是一种抗代谢类抗肿瘤药物，其是作用于细胞周期S期的药物，通过抑制核苷酸还原酶干扰DNA合成，作用于晚期造血细胞。作为一种抗肿瘤药物，目前临床上常将其与其他种类的抗肿瘤药物联用来治疗癌症。

目前现有技术中有如下几种制备硫酸羟胍的方法：(1)使用单氰胺和羟胺为原料经缩合反应后加入硫酸盐得到产品硫酸羟胍，总产率为49%，原子利用率高，原料价格便宜。但是原料单氰胺自聚生成双氰胺甚至多聚物：氰胺与水合成尿素等。同时羟胺的性质不稳定易潮解，加热时猛烈爆炸。而且此方法副反应多，因此不是一条绿色合成道路。(2)使用羟胺和 S-甲基异脲硫酸盐为原料经缩合反应并加入硫酸得到产品硫酸羟胍，总产率为54%。原子利用率也较高，原料价格便宜，目前已实现工业化生产。但是反应中产生气味难闻的硫醇，对环境不友好，所以并不是一条绿色的合成路线。(3)由硫酸羟胺和O-甲基异脲硫酸盐缩反应制得硫酸羟胍。但是此方法需要先将硫酸羟胺与氢氧化钡混合后过滤掉沉淀再将滤液与O-甲基异脲硫酸盐反应，无法直接一步反应，且不利于连续化反应。同时反应时间过长，且产率低。因此，希望提供一种工艺简单，并且产率较高的硫酸羟胍的制备方法。

微反应技术是20世纪90年代兴起的一种高新技术，其特征尺度微型化、传热、传质速率较常规化工设备提高数个量级，具有内在安全、过程可控、过程连续等优点。

发明内容

本发明鉴于上述存在的一系列问题提供一种硫酸羟胍的制备方法，本发明提供的硫酸羟胍的制备方法可以连续生产，制备方法简单，反应时间较短，反应效率较高。并且最后的产物纯度较高，且容易除杂。

本发明采用的技术方案为：

一种硫酸羟胍的连续化生产工艺，将原料单氰胺水溶液与硫酸羟胺水溶液通过微通道反应器利用其极高的传热效率精准控制反应温度条件下完成瞬时缩合反应，得到含硫酸羟胍的反应料液，再经过浓缩并通入乙醇结晶得到硫酸羟胍，实现从投料到结晶过程中的连续化生产。

具体包括如下步骤：

步骤S01：将原料单氰胺水溶液和硫酸羟胺水溶液分别通过计量泵泵入微通道反应器进行缩合反应，得到含有硫酸羟胍的反应料液；

步骤S02：将上一步得到的反应料液通过高压柱塞泵泵入浓缩结晶釜中，减压浓缩并通入乙醇降温结晶，再经离心过滤、干燥得到硫酸羟胍产品。

所述步骤S01中的原料硫酸羟胺与单氰胺的摩尔比为1:1~8。

所述步骤S01中单氰胺水溶液的质量分数为20%~75%。硫酸羟胺水溶液的质量分数为20%~75%

所述步骤S01中反应温度为0~130℃，反应时间为10~900s，反应压力为0~2.5MPa。

所述步骤S01中的第一微通道反应器包括CPMM分离再结合型混合器和管道反应器，其中CPMM分离再结合型混合器具有尺寸为50~500微米的结构，能将两种反应液体切割为50~500微米厚度的液膜，并均匀混合反应。

所述步骤S02中的醇溶液为醇类溶剂中甲醇、乙醇或异丙醇的其中一种，与减压浓缩后浓缩液的比例1:1~7。

优选所述步骤S01中反应时间为20~800s。