[发明专利]一种尼拉帕尼的制备方法

说明书

本发明提供了一种尼拉帕尼的制备方法，包括如下步骤：化合物1和溴苯在Pd催化剂光催化下，得到尼拉帕尼关键中间体；尼拉帕尼关键中间体经过手性拆分后与NBoc‑1H‑吲唑‑7‑羧酰胺在溴化铜催化下进行偶联，得到保护的尼拉帕尼；保护的尼拉帕尼在甲磺酸作用下脱去保护色，在四氢呋喃打浆下得到目标产物尼拉帕尼。本发明所述的尼拉帕尼的制备方法合成工艺路线简单、制备效率高、对人体和环境损害小、且合成成本低。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，尤其是涉及一种尼拉帕尼的制备方法。

背景技术

尼拉帕尼是一种治疗卵巢恶性肿瘤的靶向药，是多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂，是继奥拉帕尼以后，FDA批准的第三个PARP抑制剂，为卵巢癌的治疗增加了新的选择。尼拉帕尼的作用是修复DNA双链损伤，保证细胞内DNA损伤后得到及时修复以避免发生癌变。现有的尼拉帕尼合成技术中的专利文献包括Discovery of 2-{4-[(3S)-Piperidin-3-yl]phenyl}-2H-indazole-7-carboxamide(MK-4827):A Novel Oral Poly(ADP-ribose)polymerase(PARP)Inhibitor Efficacious in BRCA-1and-2Mutant Tumors，Developmentof a Fit-for-Purpose Large-Scale Synthesis of an Oral PARP Inhibitor等，公开了一些尼拉帕尼的合成路线^1-2。

该合成路线以3-甲基-2-硝基苯甲酸为起始原料，经8步反应得到目标化合物，其反应路线长，且用到叠氮化钠等危险试剂。对环境产生巨大污染，工艺当中存在危险因素，且产率不高。

路线二合成方法首先通过手性拆分的方式得到(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶后与3-甲酰基-2硝基苯甲酸甲酯缩合，并在叠氮化钠的作用下构建了吡唑环。该路线在还原吡啶环时用了二氧化，铂成本较高，且也用到叠氮化钠危险试剂，不利于放大。

发明内容

为解决上述问题，本发明提出了一种合成工艺路线简单、制备效率高、对人体和环境损害小、有效降低合成成本的尼拉帕尼的制备方法。

为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：

一种尼拉帕尼的制备方法，包括如下合成路线：

其中，步骤a为：化合物1和溴苯在Pd催化剂光催化下，得到化合物2，即得到尼拉帕尼关键中间体；

步骤b和步骤c为：化合物2经过手性拆分，得到化合物4；

步骤d为：化合物4和化合物5在溴化铜催化下进行偶联，得到化合物6，即得到保护的尼拉帕尼；

步骤e为：化合物6在甲磺酸作用下脱去保护色，在四氢呋喃打浆下得到化合物7，即得到目标产物尼拉帕尼。

进一步的，所述步骤a包括：将化合物1和Pd催化剂溶于溴苯中；加入甲酸钾，混匀后得到橙色浑浊溶液；对橙色浑浊溶液进行照射，配合搅拌，至HPLC显示化合物1反应完全；反应结束后，进行后处理得到化合物2；

所述化合物2为1-[3-(4-溴苯基)哌啶-1-基]-2,2二甲基丙烷-1-酮，为NPv哌啶类衍生物，其的化学式为：

进一步的，所述步骤b包括：化合物2在盐酸条件下脱去保护；用D-(+)-二苯甲酰酒石酸、D-酒石酸或D-樟脑磺酸中的任意一种进行手性拆分，得到化合物3。

进一步的，所述步骤c包括：化合物3通过PvCl保护仲胺，得到化合物4。