[发明专利]一种尼拉帕尼的制备方法

权利要求书

1.一种尼拉帕尼的制备方法，其特征在于：包括如下合成路线：

其中，步骤a为：化合物1和溴苯在Pd催化剂光催化下，加入甲酸钾，混匀，对溶液进行照射，得到化合物2，即得到尼拉帕尼关键中间体；

所述化合物2为1-[3-(4-溴苯基)哌啶-1-基]-2,2二甲基丙烷-1-酮，其化学式为：

步骤b为：化合物2在盐酸条件下脱去保护；用D-(+)-二苯甲酰酒石酸、D-酒石酸或D-樟脑磺酸中的任意一种进行手性拆分，得到化合物3；

步骤c为：化合物3通过PvCl保护仲胺，得到化合物4；

步骤d为：化合物4和化合物5在溴化铜催化下进行偶联，得到化合物6，即得到保护的尼拉帕尼；

步骤e为：化合物6在甲磺酸作用下脱去保护，在四氢呋喃打浆下得到化合物7，即得到目标产物尼拉帕尼。

2.根据权利要求1所述的尼拉帕尼的制备方法，其特征在于：所述步骤a包括：将化合物1和Pd催化剂溶于溴苯中；加入甲酸钾，混匀后得到橙色浑浊溶液；对橙色浑浊溶液进行照射，配合搅拌，至HPLC显示化合物1反应完全；反应结束后，进行后处理得到化合物2。

3.权利要求1所述的尼拉帕尼的制备方法，其特征在于：所述步骤d包括：化合物4和化合物5在溴化铜催化下，用8-羟基喹啉做配体，在105℃～115℃条件下进行偶联，得到化合物6；所述化合物5为NBoc-1H-吲唑-7-羧酰胺。

4.根据权利要求1所述的尼拉帕尼的制备方法，其特征在于：所述Pd催化剂为Pd(PPh₃)₄，Pd(OAc)₂，Pd₂(dba)₃，Pd(dppf)Cl₂，Pd(PPh₃)2Cl₂或PdCl₂中的任意一种。

5.根据权利要求2所述的尼拉帕尼的制备方法，其特征在于：所述步骤a中，照射所用的光源为可见光或波长为450nm-480nm的光或波长为500nm-560nm的光。

6.根据权利要求2所述的尼拉帕尼的制备方法，其特征在于：所述步骤a中，对橙色浑浊溶液进行照射时的反应温度为20℃～60℃。

7.根据权利要求2所述的尼拉帕尼的制备方法，其特征在于：所述步骤a中的进行后处理具体为：采用浓缩处理除去溶剂，正己烷和乙酸乙酯重结晶，得到尼拉帕尼关键中间体；或采用饱和食盐水进行洗涤，并用乙酸乙酯进行萃取，萃取完成后合并有机相，采用无水硫酸钠进行干燥浓缩，利用硅胶柱柱层析，得到尼拉帕尼关键中间体。