[发明专利]一种尼拉帕尼中间体的制备方法

说明书

本发明提供了一种尼拉帕尼中间体的制备方法，包括如下步骤：反应溶剂中，如下所示的化合物1和化合物2在光催化剂和Ni催化剂协同催化下反应得到化合物3，化合物3即为尼拉帕尼中间体；其中，化合物1为N保护的3‑羧酸哌啶衍生物；化合物3为3‑(4‑溴苯基)哌啶类似物。本发明所述的尼拉帕尼中间体的制备方法制备效率高、合成成本低，且对人体和环境损害小。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，尤其是涉及一种尼拉帕尼中间体的制备方法。

背景技术

尼拉帕尼是一种治疗卵巢恶性肿瘤的靶向药，是多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂，是继奥拉帕尼以后FDA批准的第三个PARP抑制剂，为卵巢癌的治疗增加了新的选择。合成尼拉帕尼需要较长的工艺路线，尤其是对合成中间体3-(4-溴苯基)哌啶的高度依赖。现有工艺路线中报道了一些中间体的合成工艺。

该合成路线所用的起始原料3-吡啶硼酸不易制备，且稳定性差，保存条件苛刻，价格昂贵，且连续两步使用价格昂贵的Pd和Pt催化剂，因此这个工艺路线会造成高昂的合成成本。

发明内容

为解决上述问题，本发明提出了一种制备效率高、合成成本低，且对人体和环境损害小的尼拉帕尼中间体的制备方法。

为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：

一种尼拉帕尼中间体的制备方法，包括如下步骤：反应溶剂中，如下所示的化合物1和化合物2在光催化剂和Ni催化剂协同催化下反应得到化合物3，化合物3即为尼拉帕尼中间体；

其中，化合物1为N保护的3-羧酸哌啶衍生物；化合物3为3-(4-溴苯基)哌啶类似物。

进一步的，所述化合物3中的保护基为烷基、酰基或磺酰基。

进一步的，所述化合物3中的保护基为乙酰基、丙酰基或苯磺酰基。

进一步的，所述步骤包括如下：

S1、将化合物1与光催化剂溶于反应溶剂中；

S2、向S1中的反应溶液中加入Ni催化剂、碳酸铯、化合物2，混合均匀后，得到澄清溶液；

S3、对S2中得到的澄清溶液进行照射，并配合搅拌，直至HPLC显示化合物1反应完全；

S4、反应结束后，进行后处理得到白色粉末，即为目标产物尼拉帕尼中间体。

合成路线如下所示(光催化剂以Ir(ppy)₂(dtbbpy)PF₆为例，Ni催化剂以NiCl₂为例)：

进一步的，所述S1中，光催化剂为过渡金属光催化剂；优选的，所述过渡金属光催化剂为Ir(ppy)₃、Ir(ppy)₂(dtbbpy)PF₆或Ru(bpy)₃Cl₂中的任意一种。

上述光催化剂在受到光照时，辐射的光子会激发光催化剂，发生单电子转移，从而产生了氧化自由基，对反应底物进行自由基氧化反应，进而产生活性很强的反应中间体。

进一步的，所述S1中，反应溶剂为四氢呋喃。

进一步的，所述S2中，Ni催化剂为NiCl₂或NiBr₂。

进一步的，所述S3中照射所用的光源为可见光、蓝色LED光或绿色LED光。

进一步的，所述S3中的反应温度为0℃～60℃。