[发明专利]一种芳基或杂芳基甲氧基化反应的方法

说明书

本发明公开了一种芳基或杂芳基甲氧基化反应的方法。所述方法，包括如下步骤：将底物、偶联剂、配体、溶剂、催化剂和碱混合均匀在惰性气体中反应，得到所述芳基或杂芳基甲氧基化合物。本发明采用价格低廉的卤化亚铜为催化剂，实现了在卤化亚铜催化下，配体调控芳基卤化物或杂芳基卤化物的甲氧基化反应，与现有技术的甲氧基化反应的方法比较，本发明所述方法的反应体系条件温和，催化剂和配体的使用量分别低至底物物质的量的5％，提高了催化效率；且所述方法对不同底物拓展发现对不同官能团的芳基卤化物或杂芳基卤化物有较好的兼容性。采用本发明所述方法制备的芳基或杂芳基甲氧基化合物的产率为36％‑89％。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种芳基或杂芳基甲氧基化反应的方法。

背景技术

甲基芳基醚以及二芳基醚是化学中一种非常重要的结构片段，在聚丙烯聚合物和许多农药中普遍存在，它们是哌嗪霉素(抗真菌药)、万古霉素、K-13(ACE抑制剂)等药物活性化合物的普遍通用的中间体，也是罂粟碱、阿尼西坦、吉非替尼、泮托拉唑、萘普生、α-细辛脑等药物分子及天然产物中的重要片段。因此，甲基(杂)芳基醚的合成具有重大意义。传统的甲基芳基醚的合成往往需要使用碘甲烷、重氮甲烷、硫酸二甲酯等有毒试剂，为工业化生产带来了许多不便。因此，有必要开发反应体系条件温和、实验操作简便、底物适用性好、无需使用有毒或强腐蚀性化学试剂的合成方法。

目前，已报道的甲氧基化反应大多是由钯催化的，所需成本太高，而且还存在许多其他问题。如2009年，Clarke课题组报道了以甲氧基硅为亲核试剂的甲氧基化反应(OrganicBiomolecular Chemistry.2009,7(12))，该反应以醋酸钯为催化剂，120℃下反应可以86％的得到甲氧基化产物。2012年，Beller课题组(Chemistry.2012,18(9),2498)和Peruncheralathan课题组(Eur.J.Org.Chem.2012,6,4914)均报道了(杂)芳基卤化物与甲醇的偶联反应，该反应体系中缺电子和电中性的芳基卤化物均能高效得到甲氧基化产物，而富电子的芳基卤化物则产率很低。2013年，Buchwald课题组报道了以高活性环钯物种为催化剂的(杂)芳基卤化物的甲氧基化反应(Org.Lett.2013,15(15),3998)。该反应可以在温和的条件下高效构建甲基(杂)芳基醚，着重于杂环以及多元环(五元环及六元环)芳基卤化物的甲氧基化反应。2014年，Novak小组(Adv.Synth.Catal.2014,356(1),125)报道了以KB(OMe)₄以及NaB(OCD₃)₄为甲氧基化试剂的芳基氯化物甲氧基化反应，该反应时间较短仅3h，但杂芳基卤化物不适用于该体系。

目前，关于廉价过渡金属催化的甲氧基化反应的报道相对较少。2015-2016年，马大为课题组以碘化亚铜为催化剂，陆续设计出一系列新型的可用于铜催化的碳-杂键偶联反应(J.Am.Chem.Soc.2015,137(37),11942；Org.Lett.2015,17(23),5934；Angew.Chem.,Int.Ed.2016,55(21),6211；J.Am.Chem.Soc.2016,138(41),13493)，反应可在温和条件下进行，富电子和缺电子的芳基和杂芳基氯化物都能高效地得到偶联产物，催化剂和配体的用量也低，当活性较大的(杂)芳基溴化物和碘化物与酚类化合物偶联时，反应可在相对较低的温度下完成，并且铜和配体的用量也降低为0.5mol％。2019年，该小组还报道了两种配体共同促进的铜催化(杂)芳基卤化物的烷氧基化反应，该反应体系中，芳基氯化物也可以高效得到对应的醚类产物，许多碳水化合物衍生物也适用于该偶联反应，产率29-98％。

以上现有技术的方法并不适用于碱敏感基团，而且需要水作为共溶剂。基于以上现状，需要发展一种的新型的甲氧基源，并且该甲氧基源可用于铜催化的芳基卤化物的甲氧基化反应。

发明内容

针对上述现有技术的缺点，本发明提供一种芳基或杂芳基甲氧基化反应的方法。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：